Молекулярное выявление микроделеций/микродупликаций хромосом (30 синдромальных микроделеций и микродупликаций)

Микроделеции/микродупликации хромосом – это исчезновение или удвоение участка хромосомы, которое невозможно диагностировать обычными цитогенетическими методами. Точная локализация и размер микроделеции/микродупликации может быть различен, однако ключевым является вовлеченность «критических регионов».

Наиболее распространенные микроделеции/микродупликации, выявляемые в рамках данного теста:

Синдром 1р36 микроделеции

Делеция участка короткого плеча первой хромосомы. Внешне данный синдром проявляется микроцефалией, плоским носом и переносицей, маленькими и глубоко посаженными глазами, заостренным подбородком, деформацией ушей, длительно заживающим большим родничком, камптодактилией. Наблюдаются когнитивные нарушения. Характерна гипотония, нарушения слуха и зрения. Могут отмечаться врожденные пороки сердца, аномалии скелета, мочеполовой системы. Целесообразно молекулярно-генетическое обследование родителей при выявлении у ребенка с синдромом 1р36 микроделеции. Исследуемые гены: TNFRSF4, GNB1, GABRD.

Синдром 2p16.1-p15 микроделеции

Делеция 16.1-15 участков короткого плеча 2-й хромосомы, при этом может захватываться до 12 генов. Внешне синдром проявляется телекантусом, опущением век, антимонголоидным разрезом глаз, высоким небом, вывернутой верхней губой, выдающейся переносицей. Может наблюдаться микроцефалия, каптодактилия, деформация пальцев ноги в виде «голубиной стопы». Отмечается задержка психомоторного и речевого развития, может присутствовать гипоплазия зрительного нерва. Часто сопровождается аномалиями развития мочеполовой системы и гидронефрозом. Исследуемые гены: REL, PEX13.

Синдром 2q23.1 микроделеций/микродупликаций

Делеция/дупликация участка длинного плеча 2-й хромосомы в положении 23.1, при этом в «критическом регионе» находится ген MBD5 или его часть. Данный ген является дозочувствительным, поэтому делеция или дупликация, изменяя нормальную «дозу» гена, приводят к развитию синдрома. Гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 встречается примерно в 5% случаев, также около 5% составляют интерстициальные делеции. Клинические проявленияя: выраженное отставание в развитии, нарушение речи вплоть до неспособности говорить), девиантное поведение (аутизм и агрессия, в том числе и аутоагрессия), припадки, нарушения сна. Внешне синдром проявляется микроцефалией, широким ртом с вздернутой верхней губой и выдающимися резцами, макроглоссией, аномалиями развития уха. Описаны случаи аутосомно-доминантного наследования от родителя, в связи с чем при обнаружении синдрома у ребенка рекомендуется молекулярно-генетическое исследование родителей. Исследуемые гены: MBD5 (делеция 2q23.1, содержащая ген MBD5 или его часть, встречается у 90% пациентов, интерстициальная делеция, включающая один или несколько экзонов, у 5% и гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена также в 5%).

SATB2 – ассоциированный синдром

Делеции, дупликации, транслокации или точечные мутации, приводящие к нарушению работы гена SATB2, расположенного на длинном плече 2-й хромосомы в положении 32-33. В норме данный ген отвечает за синтез белка, участвующего в развитии нервной и костной систем. Мутации приводят к нарушению формирования белка, что клинически проявляется тяжелыми нарушениями речи и поведения, аномалиями неба, костей и мозга. Заболевание преимущественно дебютирует в 2 года. Мутация возникает de novo и наследуется аутосомно-доминантно. В случае выявления синдрома рекомендуется обследование родителей. Исследуемые гены: SATB2.

Синдром 3q29 микроделеции/микродупликации

Делеция или дупликация 29 участка длинного плеча 3-й хромосомы. Клиническими проявлениями являются отставание в развитии, микроцефалия, нарушения зрения, задержка речевого развития, кондуктивная тугоухость, гипотонус мышц, припадки. Внешне синдром проявляется высоким «готическим» небом, краниосиностозом, зубочелюстными аномалиями, аномалиями опорно-двигательного аппарата. При микроделеции основными симптомами является задержка развития ребенка (нарушение сидения, ходьбы, речи), частые отиты, респираторные инфекции. Внешне микроделеция может проявляться расщелиной губы и неба. В ряде случаев микроделеционный синдром сопровождается наличием пороков сердца. С возрастом возможно развитие поведенческих и психических нарушений. В связи со сниженной пенетрантностью у многих носителей синдрома 3q29 микроделеции/микродупликации отсутствуют выраженные проявления. Чаще всего мутация возникает de novo, однако может наследоваться от родителей по аутосомно-доминантному типу. Исследуемые гены: DLG1.

Синдром Вольфа-Хиршхорна

Делеция или несбалансированная транслокация теломерного участка короткого плеча 4-й хромосомы в положении 16. В случае, если делеция произошла на обоих концах хромосомы, может сформироваться кольцевая 4-я хромосома. В зависимости от размера делеции выраженность клинической симптоматики может быть различна. Для синдрома «Ворфа-Хиршхорна» характерны типичные внешние проявления: череп по типу «шлема греческого война» (широкая переносица, которая сливается с лбом), микроцефалия, высокая лобная линия роста волос, гипертелоризм, эпикант, приподнятые дугообразное брови, опущенные уголки рта, микрогнатия, аномалии ушных раковин. Отмечается пренатальный дефицит роста, задержка развития в постнатальном периоде и недоразвитие мышц. Могут отмечаться когнитивные нарушения различной степени выраженности, судорожные припадки, глухота. Сопутствующие аномалии могут быть представлены нарушением развития скелета и мочеполовой системы, врожденными пороками сердца, структурными нарушениями мозга. В 85-90% случаев мутация возникает de novo в гаметах или на ранних стадиях развития. В остальных случаях родители являются носителями сбалансированной транслокации, что повышает риск развития заболевания у потомков. Исследуемые гены: LETM1, WHSC1(NSD2).

Синдром кошачьего крика

Делеция короткого плеча (обычно от трети до половины) 5-й хромосомы. Типичная клиническая картина включает характерный монотонный плач (напоминает кошачье мяуканье, связан с изменениями гортани), общее отставание в развитии, психомоторные нарушения, мышечная гипотония, лунообразное лицо, гипертелоризм. Иногда отмечаются врожденные пороки сердца, мочеполовой системы, синдактилия, гипоспадия. Выраженность клинических проявлений определяется размером делеции. В большинстве случаев отмечается образование делеции de novo, однако в 10% данный синдром наследуется от родителя со сбалансированной перестройкой. Это обуславливает необходимость молекулярно-генетического обследования обоих родителей. Исследуемые гены: TERT, SEMA5A (чувствительность составляет 90-95% в связи с невозможностью выявления интерстициальных делеций).

Синдром Сотоса

Делеция участка длинного плеча 5 хромосомы (5q35) или гетерозиготная мутация в гене NSD1. Тремя основными проявлениями синдрома Сотоса является характерный внешний вид, высокорослость, умственная отсталость. К внешним проявлениям относится широкий выдающийся лоб, грубые черты лица, гипертелоризм, макроглоссия, увеличение размеров кистей и стоп. Нередко наблюдается атаксия, тремор, возможны судорожные приступы. Сопутствующие аномалии могут быть представлены пороками сердца, опорно-двигательной системы, мочеполовой системы. Чаще всего мутация возникает de novo при формировании гамет. Однако В 5% случаев родитель пациента является носителем патогенной мутации, в связи с чем рекомендуется молекулярно-генетическое обследование родителей. Исследуемые гены: NSD1.

Синдром Вильямса-Бойрена, или 7q11.23 дупликационный синдром

Дупликация участка длинного плеча 7-й хромосомы. Критический регион включает 26-28 генов, в том числе и ген ELN, дупликация которого ассоциирована с характерной для данного синдрома дилатацией аорты. Другими типичными проявлениями со стороны сердечно-сосудистой системы является эластиновая артериопатия, периферический стеноз легочной артерии, надклапанный стеноз аорты, гипертензия. К особенностям внешности относится характерное «лицо эльфа»: широкий лоб, опущенные вниз полные щеки, большой рот с полными губами, плоское переносье, заостренный подбородок. У всех пациентов отмечается умственная отсталость. Могут также наблюдаться неврологические нарушения, поведенческие расстройства (тревожного спектра), эндокринные нарушения. Дупликация обычно возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет, однако в 25% случаев ребенок наследует хромосому с дуплицированным участком от родителя со стертой симптоматикой синдрома. Исследуемые гены: ELN

Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа)

Встречаемость составляет 0.2-1:100,000. Делеция участка 24.11-24.13 длинного плеча 8-й хромосомы, при этом ее размер определяет выраженность клинической симптоматики. Синдром характеризуется нарушениями развития эктодермы (мелкие редкие депигментированные и медленно растущие волосы, ониходистрофия, микромастия), а также особенностями опорно-двигательного аппарата: невысокий рост, укорочение стоп, брахидактилия, возможно формирование множественных остеохондром. Часто аномалии развития сопровождаются умственной отсталостью высокой или средней степени выраженности. Делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет, однако в ряде наследуется хромосома с делецированным участком от родителя со стертой симптоматикой синдрома. Исследуемые гены: TRPS1, EXT1

Синдром 9q22.3 микроделеции

Делеция участка 22.3 длинного плеча 9-й хромосомы, от размера которой зависит выраженность клинических проявлений. Указанный участок содержит ген PTCH1, мутация в котором ассоциирована с развитием синдрома Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы), при котором отмечаются следующие проявления: обызвествление серпа головного мозга в возрасте до 20 лет, базальноклеточная карцинома, одонтогенные кератокисты, точечные углубления на ладонях и подошвах; повышен риск медуллобластомы, а также фибромы сердца и яичников. Может наблюдаться отставание в развитии, метопический краниосиностоз, обструктивная гидроцефалия, пре- и постнатальная макросомия, припадки. Повышен риск развития нефробластомы. При наличии сбалансированной делеции у родителей синдром может передаваться по наследству, в остальных случаях мутации возникают de novo. Исследуемые гены: FANCC, PTCH1

Синдром ДиДжорджи, или велокардиофациальный синдром

Делеция региона 11.2 длинного плеча 22-й хромосомы либо региона 14 короткого плеча 10 хромосомы. Характерными клиническими проявлениями является иммунодефицит, связанный с аплазией тимуса, а также агенезией паращитовидных желез и черепно-лицевыми дисморфиями. Отмечаются пороки сердца, дефекты неба, аномалии развития почек.

Синдром ДиДжорджи, или велокардиофациальный синдром

Делеция региона 11.2 длинного плеча 22-й хромосомы либо региона 14 короткого плеча 10 хромосомы. Характерными клиническими проявлениями является иммунодефицит, связанный с аплазией тимуса, а также агенезией паращитовидных желез и черепно-лицевыми дисморфиями. Часто отмечаются пороки сердца, дефекты неба, аномалии развития почек и желудочно-кишечного тракта. В 90% случаев типичны отставание в развитии (задержка речевого развития, умственная неполноценность). В детстве отмечаются трудности с кормлением. Психические расстройства аутистического спектра встречаются у 20% детского возраста, шизофрения и психозы встречаются у 25% взрослых. Кроме того, повышен риск развития болезни Паркинсона. В 90% мутации происходят de novo в ходе формирования гамет, однако в 10% пациент наследует хромосому с делецией от родителя. Наследование по аутосомно-доминантному типу. Исследуемые гены: CLDN5, регион AB; GP1BB, регион AB; SNAP29, регион CD; PPIL2; дистальная часть 22q11; RTDR1; дистальная часть 22q11; GATA3

Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана

Поражение определенного участка длинного плеча 15-й хромосомы (15q11.2-13), однако клиническиезаболевания различны. В норме гены, подвергшие мутации при данных заболеваниях, активны либо на отцовской (гены SNRPN), либо на материнской хромосоме (ген UBEA3), в то время на гомологичных они, соответственно, инактивированы. Причинами развития синдрома Прадера-Вилли является в 70% делеция участка 15-й хромосомы, унаследованной от отца, унипарентеральная (однородительская) дисомия, при которой обе 15-е хромосомы имеют материнское происхождение (соответственно, обе копии генетического материала метилированы и не экспрессируются) (28-29% случаев). В остальных случаях синдром развивается вследствие мутации в центре импринтинга отцовской хромосомы. Клиническими проявлениями синдрома Прадера-Вилли являются дисплазия тазобедренных суставов, склонность к ожирению, гипотонус, маленькие кисти и стопы, повышенная сонливость, косоглазие, гипогонадизм. У большинства наблюдается умственная отсталость слабой или средней степени выраженности. Поведение характеризуется склонностью к истерикам и манипуляциям.

Причинами развития синдрома Ангельмана является делеция региона Прадера-Вилли на 15 хромосоме, унаследованной от матери, мутация гена UBEA3, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери, а также отцовская унипарентеральная дисомия или дефект импринтинга. Клиническими проявлениями являются в 75% случаев проблемы с питанием, задержка моторного и речевого развития, эпилепсия, необычное поведение, характеризуемое частым смехом и улыбкой. Чаще всего перестройка возникает de novo при гаметогенезе.Исследуемые гены: SNRPN, UBE3A

Синдром дупликации 15q

Причиной является дупликация участка 15q11.2-q13.1 (критического региона Прадера-Вилли/Ангельмана), локализованного в длинном плече 15-й хромосомы. В 80% случаев наблюдаются 4 копии критичного региона, в остальных наблюдается интерстициальная дупликация, при которой имеется 3 копии критического региона. У пациентов с трисомией клиническая симптоматика снижена. Клинически синдром проявляется задержкой развития речевых и моторных навыков, низкорослостью. Внешне синдром проявляется интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией - 100%. Исследуемые гены: SNRPN, UBE3A

Синдром дупликации 15q

Причиной является дупликация участка 15q11.2-q13.1 (критического региона Прадера-Вилли/Ангельмана), локализованного в длинном плече 15-й хромосомы. В 80% случаев наблюдаются 4 копии критичного региона, в остальных наблюдается интерстициальная дупликация, при которой имеется 3 копии критического региона. У пациентов с трисомией клиническая симптоматика снижена. Клинически синдром проявляется задержкой развития речевых и моторных навыков, низкорослостью. Внешне синдром проявляется тонкими чертами лица, эпикантом, широким лбом, высоким арочным небом. Может наблюдаться аутизм. При тетрасомии все случаи возникают de novo. При трисомии 85% случаев возникают de novo, а в 15% мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу (если мутация представлена интерстициальной делецией) и риск возникновения заболевания у сибсов составляет 50%. Исследуемые гены: SNRPN, UBE3A

Синдром делеции 15q24 (синдром Виттевеена-Колька)

Распространенность 3:10,000-4:10,000. Делеция участка 24 длинного плеча 15 хромосомы. Клинически проявляется задержкой развития, лицевыми дисморфизмами, пороками развития опорно-двигательного и мочеполового аппаратов. Возможно развитие эпилепсии. Исследуемые гены: SEMA7A, CYP1A1.

Синдром Рубинштейна-Тейби

Мутация участка короткого плеча 16-й хромосомы, включающего ген CREBBP, который в норме регулирует необходимый для развития плода рост клеток и их деление. В 3-8% случаев заболевание вызвано мутацией в гене EP300. Клинически проявляется низким ростом, дисплазией лица, аномалиями развития пальцев, низким ростом. Внешне отмечаются брахицефалия, высокие арочные брови, гримасничающая улыбка, угловатые и широкие пальцы на руках, аномалии ушных раковин, возможно ожирение. Отмечается олигофрения, нарушение внимания. Преимущественно мутация или делеция возникает de novo, однако в ряде случаев отмечается передача по аутосомно-доминантному типу от родителей, в связи с чем рекомендуется их обследование. Исследуемые гены: CREBBP

LIS1-ассоциированная лиссэнцефалия (синдром Миллера-Дикера) / изолированная лиссэнцефалия / синдром двойной коры

Распространенность от 11.7 до 40:1 000 000 живорожденных. Клинически проявляется кортикальными мальформациями, включающими лиссэнцефалию - нарушение извилин головного мозга (агирия и пахигирия) и синдром двойной коры, при котором серое вещество локализованно прямо под корой головного мозга и отделенноот него тонкой зоной нормального белого вещества. При синдроме Миллера-Дикера отмечается сочетание лиссэнцефалии, аномалий черепно-лицевого скелета и серьезных неврологических нарушений. Изолированная лиссэнцефалия проявляется отставанием в развитии и припадками. Исследуемые гены: PAFAH1B1 (LIS1)

Синдром Смита-Магениса (синдром делеции 17p11.2).

Распространенность 1:15,000. Клинически характеризуется типичной внешностью: широкое и квадратное лицо, трамплиновидная переносица, густые брови, большие щеки, выступающая нижняя челюсть, рот изогнут вниз, а верхняя губа приподнята наружу. Характерны нарушение сна (аномалии циркадного ритма), поведенческие проблемы (вспышки агрессии), возможно отставание в интеллектуальном развитии. Могу отмечаться искривление позвоночника, нарушение слуха, близорукость.

Синдром Потоцки-Лупски (синдромом дупликации 17p11.2)

Характеризуется гипотонией, задержкой психомоторного развития, аутистическими нарушениями. Возможно сочетание с аномалиями развития внутренних органов. Клиническая картина мягче, чем при синдроме Смита-Магениса. Исследуемые гены: RAI1, DRC3, LLGL1.

Нейрофиброматоз 1 типа

Причина - делеция участка длинного плеча 17-й хромосомы (17q11.2), содержащего ген NF1, кодирующий белок нейрофибромин, содержащего ген NF1, кодирующий белок нейрофибромин, содержащийся в олигодендроцитах и в норме подавляющий опухолевую активность. Выделяются несколько патогномоничных признаков: пигментные пятна на коже цвета «кофе с молоком», нейрофибромы, расположенные поверхностно на коже, узелки Лиша – гамартомы радужной оболочки глаза. Может наблюдаться сколиоз, трудности в обучении, проблемы со зрением, эпилепсия. Частота развития опухолей ЦНС достигает 30%. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Имеется риск 50% передачи мутационной аллеи потомству. Исследуемые гены: NF1.

Синдром KANSL1-связанной умственной отсталости

Распространенность 1: 16 000. Клинически проявляется неонатальной/детской гипотонией, дисморфизмом, задержкой психомоторного развития, умственной отсталостью, характерными поведенческими проявлениями. Могут наблюдаться судорожные припадки, пороки мочеполовой системы.

Дупликация 17q21.31

Клинически проявляется нарушением психомоторного развития, лицевыми дисморфизмами, аномалией пальцев, микроцефалией, гирсутизмом. Исследуемые гены: MAPT, KANSL1.

Синдром Фелана-МакДермида

Делеция (терминальная или интерстициальная) или несбалансированная транслокация участка длинного плеча 22-й хромосомы (22q13.3). Данный участок включает в себя критический регион, который содержит гены SHANK3, ACR, RABL2B. Причиной может быть мутация в гене SHANK3, который кодирует одноименный структурный белок головного мозга. Клинически проявляется гипотонией, нарушением питания в детстве, судороги. Внешне наблюдаются краниофасциальные аномалии, аномалии кистей и стоп. Пороки внутренних органов встречаются редко. Характерны нарушения речи, аутизм и умственная отсталость. В 50% случаев мутация возникает de novo, в остальных случаях синдром обусловлен наследованием генетического материала от родителя, несущего сбалансированную транслокацию. Исследуемые гены: SHANK3, RABL2B.

Синдром дупликации гена MECP2

Дупликация гена MECP2, кодирующего одноименный белок, участвующий в регуляции функции мозга. Клинически синдром проявляется тяжелым неврологическим расстройством, при котором отмечается младенческая гипотония, задержка психомоторного развития, умственная отсталость, нарушение походки, спастичность, рецидивирующие инфекции и генерализованные тонико-клонические судорожные припадки. У мужчин данный синдром характеризуется 100% пенетрантностью. У женщин симптоматика наблюдается при сопутствующих аномалиях Х-хромосом, которые предотвращают инактивацию дуплицированного участка. Исследуемые гены: MECP2

Специальной подготовки не требуется

• При подтверждении причин отставания и задержки развития;
• При дифференциальной диагностике причин пороков развития сердца, печени, почек, нервной системы;
• При подтверждении диагноза "микроделеционный" или "микродупликационный синдром",
• Планирование беременности в паре

Качественный