Фактор фон Виллебранда (VWF) – ключевой компонент свертывающей системы крови, который при повреждении сосудов VWF связывается с тромбоцитами, вызывая их адгезию, агрегацию и формирование тромба. Также VWF переносит в крови фактор свертывания VIII, защищая его от инактивации. Нарушение этих функций при дефиците VWF ведет к снижению свертываемости крови и склонности к кровотечениям.
Болезнь фон Виллибранда (БФВ) представляет собой одно из самых распространенных заболеваний, связанных с повышенным риском кровотечений. Чаще всего это состояние проявляется эпизодами кровоизлияний на коже и слизистых при физическом воздействии, также может наблюдаться меноррагия, тромбоцитопения, кровоизлияния в ткани мышц и суставы. В зависимости от формы патологического изменения VWF различают варианты болезни с количественным изменением (тип 1 и тип 3) и с качественными изменениями (тип 2А, 2В, 2М, 2N).
Тип 1 БФВ представляет собой наиболее распространенную форму БФВ и связан со снижением концентрации VWF. Наследуется аутосомно-доминантно, однако примерно у 25% пациентов не удается найти патогенных изменений в гене VWF.
При типе 3 БФВ наблюдается практически полное отсутствие VWF, что приводит к тяжелым кровотечениям, наследуется аутосомно-рецессивно.
При типах 2А, 2В, 2М БФВ наблюдается нарушение функциональной активности VWF. Данные типы БФВ наследуются аутосомно-доминантно.
При 2N типе заболевания не наблюдается снижение концентрации VWF, однако нарушается его связывание с фактором VIII, что приводит к повышенной скорости деградации последнего. В связи с описанным патогенезом, симптомы 2N типа БФВ схожи с проявлениями гемофилии А. Тип 2N наследуется аутосомно-рецессивно.
Для диагностики БВФ используется комплекс коагулогических и молекулярно-генетических тестов. На первом этапе рекомендуется проведение коагулологического скрининга, включающего общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов; определение АЧТВ, ПВ, ТВ и фибриногена. На втором этапе рекомендуется проведение специальных коагулологических исследований, таких как исследование уровня антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag), прокоагулянтной активности фактора FVIII (FVIII:C), ристоцетин кофакторной активности фактора Виллебранда (vWF:RCo), коллаген-связывающей активности фактора Виллебранда (vWF:CB) и расчётных показателей.
Для подтверждения диагноза у пациента, кровных родственников и с целью пренатальной диагностики рекомендуется исследование аберраций в гене VWF. Анализ аберраций позволяет не только верифицировать диагноз БФВ, но и способствует уточнению типа заболевания, поскольку генные дефекты, соответствующие различным типам и подтипам БФВ, различаются по своему характеру и локализации. Ген VWF локализован в прителомерной области короткого плеча 12-й хромосомы. Патогенные варианты, соответствующие типу 2N БВ, локализованы в экзонах 17–21, 24, 25, 27. Патогенные варианты типа 2A находятся в экзонах 12, 14–16, 26, 28, 51, 52; типа 2M – 17, 27, 28, 30, 31, 52; типа 2B бывают только в экзоне 28. Патогенные варианты, определяющие типы 1 и 3 БВ, разбросаны по всему гену. Для выявления наиболее частых аберраций обычно производится анализ 18-21 и 28 экзона гена VWF.
Для БВ 1-го и 3-го типов характерны «тяжелые» патогенные варианты (нонсенс-патогенные варианты, патогенные варианты со сдвигом рамки считывания, варианты в канонических динуклеотидах сайтов сплайсинга) и рассеянные по всему пространству гена, тогда как при 2-м типе (кроме рецессивных вариантов 2A и 2N) встречаются только приводящие к аминокислотным заменам, причем преимущественно в самом большом экзоне 28 гена vWF, кодирующем домены А1 и А2, отвечающие за мультимеризацию белка.
Молекулярно-генетический анализ особенно важен в случае типа 2N БВ, который иногда ошибочно диагностируется как легкая форма гемофилии А (и наоборот).
Варианты БВ 3-го типа и подтипа 2N наследуются рецессивно, и, следовательно, для их проявления необходимо наличие патогенных вариантов в обоих аллелях гена vWF. Для подтипов 2В и 2М характерно доминантное наследование, то есть достаточно нарушения только в одном из аллелей. Тип 1 и подтип 2A в генетическом плане более сложны и могут иметь оба варианта наследования.
Популярные анализы
Онконавигатор
![Дополнительная<br/><span class="text-[#a5de00]">скидка 5%</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fkarta-LQ.webp&w=3840&q=75)
![<span class="text-[#ff4e96]">Подарочные сертификаты</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fpodarok-LQ.webp&w=3840&q=75)
