Тест используется для диагностики моногенной формы семейной гиперхолестеринемии и определения тактики гиполипидемической терапии в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ. Данный тест в отличие от других позволяет провести максимально полную диагностику заболевания. Секвенирование нового поколения – единственная на сегодняшний день методика, позволяющая выявить ВСЕ патогенные варианты в генах, приводящих к развитию семейной гиперхолестеринемии.
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является самым распространённым генетическим метаболическим заболеванием и характеризуется аномальным повышенным уровнем общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови при нормальном уровне триглицеридов, что приводит к раннему развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт), а также высокому риску преждевременной смерти. СГХС характеризуется повышением общего холестерина > 7,5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/л у взрослых; общего холестерина > 6,7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,0 ммоль/л у детей.
Согласно экспертным данным, до 90% СГХС являются не выявленными. Гиперхолестеринемия как правило не вызывает никаких жалоб, заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда или внезапной смерти. Манифестация сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с СГХС происходит преждевременно (<55 лет у мужчин, <60 лет у женщин), заболевание быстро прогрессирует. СГХС не обязательно ассоциирована с ожирением и метаболическим синдромом, может встречаться у лиц с нормальным индексом массы тела. У 30–55 % пациентов с СГХС выявляются сухожильные ксантомы, которые можно обнаружить в любом возрасте. Патогномоничным признаком для СГХС является липоидная дуга роговицы, выявляемая в возрасте до 45 лет. Для пациентов с гомозиготной СГХС характерны также кожные ксантомы.
Развитие СГХС обусловлено наличием патогенных вариантов в генах, участвующих в метаболизме липопротеинов, что приводит к недостаточному захвату ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора. СГХС - преимущественно моногенное заболевание с преобладающим аутосомно-доминантным типом наследования (риск передачи патогенного варианта ребенку 50%, в связи с чем необходимо проводить семейное обследование). Моногенная форма определяет до 60% случаев СГХС, но могут быть также полигенные и генотип-негативные формы. Согласно международным данным и клиническим рекомендациям МЗ РФ, в 85-90% случаев определяется патогенные варианты в гене рецептора ЛПНП (LDLR), в 5-10% - в гене APOB, менее 5% - в гене PCSK9, менее чем в 1% - в гене LDLRAP1. Моногенная форма СГХС в свою очередь делится на гетерозиготную и гомозиготную. Частота гетерозиготной СГХС составляет 1:250-350. Пациенты с гетерозиготной формой СГХС имеют 13-кратный риск ССЗ по сравнению с общей популяцией. Частота гомозиготной СГХС составляет в среднем 1 случай на 300 тысяч человек. Гомозиготная форма встречается редко, но протекает намного тяжелее, с повышением ХС-ЛПНП более 13 ммоль/л и очень ранней манифестацией атеросклероза: дебют ССЗ приходится на первые 20 лет, средняя продолжительность жизни при отсутствии терапии обычно не превышает 30 лет. Своевременная постановка диагноза и начало терапии существенно снижает риск развития ССЗ у таких пациентов.
Диагностика СГХ основана на Клинических рекомендациях МЗ РФ «Нарушения липидного обмена» 2023 г. куда входит липидный профиль, исследование аполипопротеина B (АпоВ) и Lp(a), а также молекулярно-генетическое исследование генов LDLR, APOB, PCSK9. В соответствии с данными клиническими рекомендациями диагноз СГХС является критериальным, рекомендовано использовать: критерии Голландской сети липидных клиник (DLCN — Dutch Lipid Clinic Network) для диагностики гетерозиготной СГХС у взрослых пациентов 18 лет и старше; критерии Саймона Брума (Simon Broome Registry) для диагностики гетерозиготной СГХС у детей и подростков в возрасте до 16 лет; модифицированные критерии Европейского общества по атеросклерозу (EAS) для диагностики гомозиготной формы СГХС у взрослых и детей.
В соответствии с ними оценивается персональный и семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, фенотипические проявления СГХС, наличие патогенных вариантов в генах LDLR, APOB и PCSK9. Сумма полученных баллов позволяет определить вероятность СГХС (по критериям DLCN ≥8 баллов – достоверный диагноз, 6-8 баллов – вероятный диагноз).
Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ по семейной гиперхолестеринемии, с целью подтверждения диагноза гетерозиготной СГХС показано проведение молекулярно-генетического исследования, генов LDLR, АРОВ, PCSK9, у лиц с суммой балов 6 и более согласно клиническим критериям DLCN.
Наиболее распространенной причиной развития семейной гиперхолестеринемии (80-95%) являются патогенные варианты в гене LDLR, который кодирует рецептор липопротеинов низкой плотности. Аберрации в данном гене вызывают значительное снижение активности рецептора и нарушение элиминации из кровотока ЛПНП. Патогенные и условно-патогенные варианты данного гена наследуются кодоминантно, то есть даже гетерозиготное носительство аберраций будет вызывать развитие симптомов. При гомозиготных формах или сложных гетерозиготных формах в транс-положении развивается тяжелая форма СГХС. На данный момент установлено более 3700 патогенных вариантов в данном гене, однако не для всех доказана патогенетическая значимость. 77% аберраций в гене LDLR представлены нуклеотидными заменами, 16% - делециями и 5% - дупликациями, также могут встречаться инсерции и инсрции/делеции (indels). Аберрации встречаются преимущественно в экзонах, но также могут встречаться в интронах и нетранслируемых областях, что обуславливает необходимость полногенного анализа. Однако около 10% пациентов имеют протяженные делеции или дупликации гена LDLR, которые не выявляются с помощью данного теста.
Второй по распространенности причиной семейной гиперхолестеринемии являются патогенные варианты в гене APOB100. Согласно общемировой статистике, частота встречаемости аберраций в данном гене составляет 5-10%, однако, по данным предварительных скрининговых исследований, частота патогенных вариантов в данном гене в российской популяции может быть существенно выше (требуются дополнительные исследования). Данные аберрации наследуются кодоминантно, в случае гомозиготных форм и сложных гетерозиготных форм развивается более тяжелый фенотип состояния. APOB100 кодирует белок аполипопротеина В, который является лигандом рецептора ЛПНП, аберрации в этом гене нарушают связывание липопротеинов со своими рецепторами.
Патогенные варианты в гене PCSK9 обуславливают менее 5% случаев СГХС. PCSK9 кодирует пробелок конвертазу субтилизин/кексин тип 9 – протеазу, участвующую в разрушении LDLR. Патогенные варианты, приводящие к усилению функциональной активности PCSK9, вызывают ускоренное разрушение LDLR, вследствие чего уменьшается количество рецепторов на поверхности клетки и нарушается захват ЛПНП. Необходимо отметить, что могут наблюдаться случаи патогенных вариантов, снижающих функцию PCSK9, что приводит к сниженному риску развития атеросклероза.
Патогенные варианты в гене LDLRAP1 (кодирует адапторный белок 1 для LDLR) обуславливают менее 1% случаев СГХС. Они имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только при гомозиготных формах или при сложных гетерозиготных формах СГХС.
Исследование кодирующей области и промотеров генов LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 методом NGS является наиболее полным тестом, позволяющим подтвердить моногенную форму СГХС. В используемой панели также исследуются дополнительные регионы рядом с кодирующими областями генов, что позволяет расширить спектр выявляемых патогенных вариантов.
Популярные анализы
Онконавигатор
![Дополнительная<br/><span class="text-[#a5de00]">скидка 5%</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fkarta-LQ.webp&w=3840&q=75)
![<span class="text-[#ff4e96]">Подарочные сертификаты</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fpodarok-LQ.webp&w=3840&q=75)
