Спиноцеребеллярные атаксии представляют собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных нейродегенеративных заболеваний; вариабельных по клиническим проявлениям. В целом характеризуются прогрессирующей мозжечковой дисфункцией; проявляющейся в виде атаксии; дизартрии; глазодвигательных нарушений; а также различной комбинацией пирамидных и экстрапирамидных знаков; бульбарных; спинальных и периферических неврологических нарушений. Распространенность СЦА составляет в среднем 1-5 случаев на 100000 человек; однако данная цифра значительно меняется от популяции к популяции. Более 50 % всех СЦА приходится на СЦА 1;2;3;6 и 7 типов.
В основе патогенеза большинства спиноцеребеллярных атаксий лежит патологическая экспансия CAG-триплетов и синтез аномального белка с удлиненным полиглутаминовым хвостом. Данный белок; формируя специфические агрегаты; которые являются маркером СЦА; обуславливает прогрессирующую нейродегенерацию путем нарушения кальциевого гомеостаза; митохондриального окисления; ингибирования факторов транскрипции и пострансляционной модификации.
Для некоторых вариантов спиноцеребеллярных атаксий характерны более определенные симптомы; но в основном проявления неспецифичны и установление точного типа атаксии возможно только путем применения молекулярно-генетического анализа. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1) - причиной развития является экспансия CAG-повторов в гене ATXN1 локуса 6p22.3. Заболевание начинается обычно на 3-4 десятилетии жизни. Первым симптомом; как правило; является шаткость при ходьбе или беге; в дальнейшем развивается атаксическая походка; дискоординация и интенционный тремор в руках; присоединяется дизартрия. У больных отмечаются также дисфагия; дисфония; нистагм; снижение вибрационной чувствительности и проприоцепции; тазовые расстройства и когнитивные нарушения. Скорость прогрессии и тяжесть заболевания зависит от дебюта и количества CAG-триплетов. При числе CAG-тринуклеотидных повторов менее 39 заболевание маловероятно. На МРТ отмечаются атрофические изменения полушарий и червя мозжечка; демиелинизация поперечных волокон моста и атрофия больших полушарий.
Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа (СЦА 2) - типа связана с экспансией CAG- триплетов в 1 экзоне гена ATXN2. Неврологическая картина схожа с симптомами; обнаруживаемыми при СЦА 1. На ранних стадиях у больных отмечаются медленные саккады; снижение сухожильных рефлексов; статокинетический тремор рук. В дальнейшем присоединяется атаксия и полинейропатия. У пациентов могут также наблюдаться судороги в ногах; дистония; миоклония; хорея. В норме в данном гене отмечается менее 31 CAG-повтора; при наличии 33-34 повторов CAG-триплетов симптомы заболевания развиваются в позднем возрасте; при количестве повторов более 35 диагноз считается подтвержденным. Картина при МРТ практически не отличается от других видов атаксии.
Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА 3; болезнь Махадо-Джозеф) - этиологическая причина заключается в экспансии CAG-тринуклеотидных повторов нестабильного участка гена ATXN3; находящегося в локусе 14q32.12. Данный тип спиноцеребеллярной атаксии характеризуется выраженными вариабельными фенотипическими проявлениями. Кроме прогрессирующей мозжечковой атаксии; у больных имеются различные экстрапирамидные симптомы; которые иногда являются превалирующими в клинической картине. Отмечаются амиотрофии; синдром паркинсонизма и дистония; а также встречается внешняя офтальмоплегия; фасцикуляции лицевой мускулатуры. При проведении МРТ обнаруживают атрофию моста; полушарий мозжечка; среднего мозга; хвостатых ядер и расширение четвертого желудочка. СЦА3 типа развивается при наличии 60-86 CAG-повторов в гене ATXN3.
Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА 6) – связана с экспансией CAG-повторов в гене CACNA1A; кодирующем субъединицу потенциал-зависимых кальциевых каналов. Данный ген координирует экспрессию клеток Пуркинье мозжечка; при гибели которых и развиваются основные клинические проявления. Основным симптомом является сравнительно изолированная мозжечковая атаксия с медленным прогрессированием болезни. При проведении МРТ отмечается атрофия червя мозжечка и расширение субарахноидальных пространств. Для спиноцеребеллярной атаксии 6 типа не характерен феномен антиципации. Количество повторов; как правило; обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания. При количестве менее 20 триплетов заболевание исключается.
Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (СЦА 7) – отличительным признаком заболевания от других видов атаксий является сочетание мозжечковой симптоматики с макулярной дегенерацией сетчатки. Причина обусловлена экспансией количества CAG – тринуклеотидных повторов в экзоне 3 гена ATXN7. Дебют заболевания крайне варьирует у разных пациентов. В норме количество повторов составляет от 4 до 27; при заболевании отмечается 35-200 повторов. Число повторов до 28-33 носит название «промежуточной» экспансии и ассоциировано с повышенным риском развития СЦА 7 типа у потомства из-за увеличения повторов при передаче от отца. При 34-36 повторах может отмечаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика. При МРТ отмечают атрофические изменения мозжечка и ствола мозга.
Атаксия Фридрейха – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание; вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в гене FXN. Гомозиготная экспансия обнаруживается у 95-98 % пациентов; а у оставшихся экспансия имеется лишь на одной из аллелей; на второй – точечная аберрация в гене FXN. Заболевание обычно дебютирует на 1-2 десятилетии жизни и медленно прогрессирует. Классический фенотип болезни Фридрейха включает в себя неврологические (атаксия; саккады и дизартрия) и развившиеся позднее экстраневральные проявления (поражение сердца; опорно-двигательного аппарата; эндокринные нарушения в виде сахарного диабета). У некоторых пациентов наблюдается атипичная форма болезни с поздней манифестацией признаков. При количестве GAA-тринуклеотидных повторов более 66 диагноз «атаксия Фридрейха» считается подтвержденным.
В большинстве случаев проявления атаксий неспецифичны и для точного дифференциального диагноза между аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями и болезнью Фридрейха необходимо проведение молекулярно-генетического анализа. Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа; в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.
Популярные анализы
Онконавигатор
![Дополнительная<br/><span class="text-[#a5de00]">скидка 5%</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fkarta-LQ.webp&w=3840&q=75)
![<span class="text-[#ff4e96]">Подарочные сертификаты</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fpodarok-LQ.webp&w=3840&q=75)
