TP53 – это ген, называемый «супрессором опухолей». Такие гены содержат инструкции для синтеза белков, которые помогают предотвратить или замедлить рост клеток, способных превратиться в опухоли. Белки работают следующим образом:

• Предотвращение слишком быстрого деления клеток для образования новых клеток.
• Восстановление поврежденной ДНК в клетках.
• Запуск нормального процесса клеточной смерти в тех клетках, которые не подлежат восстановлению.

Если в гене TP53 произошли определенные изменения, этот ген или производимый им белок могут работать неправильно или совсем перестать функционировать. В результате клетки могут начать бесконтрольно размножаться, что может привести к образованию опухолей и развитию онкологического процесса. Изменения в гене TP53 могут быть приобретенными или унаследованными.

Что такое делеция гена tp53

Приобретенные изменения в генах не передаются от родителей. Они развиваются в какой-то момент после рождения. Такие изменения чрезвычайно распространены и составляют более половины всех случаев рака у взрослых. Место возникновения этих генетических изменений и вероятность их развития зависят от множества факторов. К ним относятся:

• Ошибки в процессах репарации ДНК или при делении клеток для образования новых клеток. Эти ошибки могут возникать в любое время. Однако с возрастом они становятся более распространенными. Кроме того, они чаще встречаются в одних клетках, чем в других. Например, изменения гена TP53 особенно часто встречаются в клетках молочной железы.
• Воздействие определенных канцерогенов (веществ, повышающих вероятность развития рака). Например, воздействие сигаретного дыма или выхлопных газов дизельных двигателей может привести к изменениям гена TP53 в легких. Аналогично, воздействие ультрафиолетового излучения солнца и некоторых искусственных источников, таких как солярии, может привести к подобным изменениям в коже.
• Наличие некоторых хронических вирусных инфекций, таких как ВПЧ, может повредить ДНК и привести к изменениям гена TP53 в шейке матки.

Наследственные изменения в генах – это изменения, с которыми человек рождается. Они проявляются во всех клетках организма, включая яйцеклетки и сперматозоиды. Это означает, что они могут передаваться от родителей к детям. Наследственные изменения в гене TP53 вызывают редкое генетическое заболевание, называемое синдромом Ли-Фраумени (СЛФ). Оно повышает риск развития некоторых видов рака, включая рак молочной железы, костей и мышц.

При делеции TP53 защитные механизмы ослабляются, клетки с поврежденной ДНК выживают и бесконтрольно делятся, что способствует прогрессии онкологических заболеваний, ухудшению прогноза и развитию резистентности к терапии. Выявление этой мутации позволяет оценить агрессивность опухолевого процесса.

Показания к проведению анализа на делецию tp53

• Диагностика и мониторинг хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) – делеция TP53 является одним из ключевых прогностических маркеров, ассоциированных с неблагоприятным течением заболевания и резистентностью к стандартной химиоиммунотерапии.
• Оценка прогноза при множественной миеломе – наличие делеции TP53 коррелирует с агрессивным течением и низкой выживаемостью.
• Исследование при миелодиспластических синдромах (МДС) и острым миелоидным лейкозам (ОМЛ) для стратификации риска.
• Подозрение на синдром Ли-Фраумени – наследственное заболевание, обусловленное герминальными мутациями TP53, требующее подтверждения молекулярно-генетическими методами.
• Солидные опухоли – при некоторых новообразованиях (например, рак молочной железы, яичников, остеосаркома) для оценки прогноза и потенциальной чувствительности к терапии.
• Резистентность к терапии – при отсутствии ответа на стандартное лечение или развитии рецидива для выявления возможных клональных изменений.
• Планирование таргетной терапии – некоторые инновационные препараты (например, APR-246) разрабатываются специально для лечения опухолей с мутациями TP53.

Методы выявления делеции гена tp53 в лаборатории

Молекулярно-генетические методы

Позволяют выявлять структурные изменения в гене TP53 на уровне ДНК. Наиболее часто применяются методы полимеразной цепной реакции (ПЦР), количественной ПЦР и секвенирования. Эти технологии позволяют определить наличие утраты генетического материала, точечные мутации и другие изменения в последовательности гена. Исследование проводится на образцах крови, костного мозга или опухолевой ткани и используется для уточнения молекулярно-генетического профиля заболевания.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Метод FISH основан на использовании флуоресцентно меченых ДНК-зондов, которые связываются с определенными участками хромосом. При исследовании делеции гена TP53 зонд направлен на локус 17p13, где расположен этот ген. Если участок хромосомы утрачен, количество сигналов уменьшается или отсутствует. Метод позволяет выявлять делеции непосредственно в клетках и применяется для диагностики и прогностической оценки ряда онкогематологических заболеваний.

Подготовка пациента к сдаче анализа

Специальная подготовка к данному исследованию не требуется.

Интерпретация результатов анализа

Результаты выявления делеции гена tp53 выдаются в виде кариотипической формулы и таблицы с указанием выявленных аберраций.

Пример положительного результата. При обнаружении генетической перестройки в заключении указывается формула кариотипа, например: nuc ish(D17Z1х2, TP53х1)[39/200]. Это означает, что при анализе 200 интерфазных ядер в 39 из них (19,5%) выявлена делеция локуса гена TP53 в 17-й хромосоме. Такая находка свидетельствует о наличии клона клеток с хромосомной аберрацией и может иметь диагностическое или прогностическое значение в зависимости от клинического контекста.

Пример отрицательного результата. В случае отсутствия патологических изменений формула кариотипа выглядит как nuc ish(D17Z1,TP53)х2[200], что означает наличие двух копий 17-й хромосомы и гена TP53 во всех проанализированных 200 ядрах. В заключении указывается, что перестройка 17-й хромосомы не выявлена, что является нормальным результатом.

Ключевым параметром интерпретации служит процент патологических клеток от общего числа проанализированных интерфазных ядер, что позволяет оценить размер аберрантного клона и его клиническую значимость.

Клиническое значение выявления делеции tp53

Делеция гена TP53 имеет критическое клиническое значение как маркер неблагоприятного прогноза в онкогематологии. Ген TP53 кодирует белок p53, контролирующий репарацию ДНК, остановку клеточного цикла и апоптоз при повреждениях. Делеция приводит к потере функции p53, вызывая геномную нестабильность, накопление мутаций и устойчивость опухолевых клеток к терапии.

В хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) del(17p) выявляется у 8-13% пациентов на момент диагностики и ассоциирована с короткой общей выживаемостью (по сравнению с del(11q), del(13q) или трисомией 12).

В множественной миеломе (ММ) делеция усугубляет течение, снижая выживаемость и указывая на необходимость интенсивной терапии (автологичная трансплантация, таргетные агенты). Обнаружение del(17p) критично для стратификации риска, выбора лечения и мониторинга минимального остаточного заболевания. В солидных опухолях (рак молочной железы, колоректальный, саркомы) мутации/делеции TP53 (>50% случаев) коррелируют с агрессивностью и метастазами.

Синдром Ли-Фраумени (наследственные мутации TP53) предрасполагает к ранним ракам (лейкемии, саркомы, карциномы). Раннее выявление позволяет персонализировать терапию, избегая неэффективных схем и улучшая качество жизни.

Как получить консультацию после анализа выявление делеции гена tp53?

Пациенты могут получить консультацию несколькими способами. Во-первых, обратиться к лечащему врачу, который назначил анализ. Во-вторых, записаться на прием к профильному специалисту – например, терапевту, онкологу, гематологу, эндокринологу или другому врачу.

Также результаты анализов можно предоставить врачу в электронном виде через личный кабинет пациента или распечатать их для очной консультации. Это позволяет специалисту оценить показатели в динамике и при необходимости назначить дополнительные обследования или корректировать лечение.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Donehower LA, Soussi T, Korkut A, et al., Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas. // Cell Rep. 2019 Jul 30;28(5):1370-1384.
2. Гематология: Новейший справочник. Под общ. ред. К.М. Абдулкадырова. - СПб.: Изд-во «Сова». 2004. 
3. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. Под ред. А.Н. Богданова и В.И. Мазурова. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант». 2008.
4. Olivier M, Hollstein M, Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 Jan; 2(1): a001008. PMID: 20182602
5. Nadeu F, Delgado J, Royo C. Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016 Apr 28;127(17):2122-30.