Ген PDGFRa содержит инструкции для синтеза белка, называемого рецептором альфа фактора роста тромбоцитов, который входит в семейство белков – рецепторов тирозинкиназ. Сигнальные пути, активируемые белком PDGFRa, контролируют многие важные клеточные процессы, такие как рост и деление клеток (пролиферация), а также выживание клеток. 

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) представляют собой редкий тип мезенхимальных новообразований, возникающих в пищеварительном тракте из клеток-предшественников интерстициальных клеток Кахаля. Основными местами их возникновения служат желудок и тонкий кишечник, значительно реже – толстая кишка, пищевод и внекишечные локализации. Отличительной чертой этих опухолей является гиперреактивность внутриклеточных сигнальных путей, управляемых тирозинкиназами, что инициирует их аномальную пролиферацию.

Патогенетической основой ГИСО в подавляющем большинстве случаев выступают активирующие мутации в гене KIT, который кодирует одноименную рецепторную тирозинкиназу. Эти генетические изменения приводят к постоянной самопроизвольной активации сигнальных каскадов роста и выживания клеток, независимо от наличия внешних стимулов. Однако примерно у каждого десятого пациента с ГИСО мутации в гене KIT отсутствуют. У этой группы больных центральное место в развитии опухоли занимают аберрации в гене другого рецепторного фермента – PDGFRa (рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа).

Мутации гена PDGFRa, сосредоточенные главным образом в экзонах 14 и 18, аналогичным образом запускают конститутивную (постоянную) активацию рецептора, поддерживая опухолевый рост. Наиболее изученной и клинически значимой является точечная мутация D842V в экзоне 18. Её выявление имеет принципиальное значение, поскольку определяет спектр эффективной таргетной терапии. ГИСО, обусловленные мутациями PDGFRa, чаще развиваются в желудке и в ряде случаев отличаются менее агрессивным клиническим течением по сравнению с опухолями, ассоциированными с мутациями KIT.

Иматиниб и сунитиниб – это препараты таргетной терапии, относящиеся к ингибиторам тирозинкиназ. Иматиниб является препаратом первой линии лечения ГИСО и эффективно блокирует активность KIT и большинства вариантов PDGFRa, за исключением мутации D842V, при которой отмечается выраженная резистентность. 

Сунитиниб применяется как препарат второй линии при неэффективности или непереносимости иматиниба и обладает более широким спектром ингибируемых тирозинкиназ, однако также малоэффективен при мутации D842V.

Молекулярно-генетический анализ мутаций PDGFRa в экзонах 14 и 18 необходим для уточнения молекулярного подтипа ГИСО, прогноза заболевания и выбора оптимальной тактики лечения. Результаты исследования позволяют предсказать чувствительность опухоли к таргетным препаратам, избежать неэффективной терапии и обосновать назначение альтернативных схем лечения.

В большинстве случаев генетические изменения приобретаются в течение жизни человека и называются соматическими мутациями. Соматические мутации, которые приводят к спорадическим ГИСО, присутствуют только в опухолевых клетках и не передаются по наследству. Реже мутации гена PDGFRa, повышающие риск развития ГИСО, передаются по наследству от одного из родителей, что может привести к семейным ГИСО.

Показания для анализа мутации в гене PDGFRa

• подтверждённый диагноз гастроинтестинальной стромальной опухоли
• отрицательный результат на мутации KIT или необходимость уточнения молекулярного подтипа
• планирование таргетной терапии иматинибом или сунитинибом
• оценка вероятной резистентности опухоли к стандартной терапии
• прогнозирование течения заболевания и выбора оптимальной схемы лечения

Подготовка к исследованию мутации в гене PDGFRa экзоны 14, 18

Анализ мутации в гене PDGFRa экзоны 14,18 выполняется на образце ткани, специальной подготовки не требуется.

Что означают результаты мутации в гене PDGFRa?

Результаты позволяют определить молекулярный подтип гастроинтестинальной стромальной опухоли и прогнозировать её чувствительность к таргетной терапии.

• Наличие мутаций в экзоне 14 или 18 (к примеру, D842V в экзоне 18) указывает на активацию рецептора PDGFRa. Это важно для выбора лечения: большинство мутаций чувствительны к иматинибу, за исключением D842V, которая обычно резистентна и требует альтернативной терапии.
• Отсутствие мутаций PDGFRa предполагает, что опухоль может быть KIT-позитивной или иметь другие редкие молекулярные особенности, что также влияет на тактику лечения.

Вопросы

С какими заболеваниями ассоциированы мутации в экзонах 14,18 гена PDGFRa?

Данные мутации наиболее значимо ассоциированы с развитием гастроинтестинальных стромальных опухолей, составляя до 5-10% случаев этих новообразований. Данные аберрации, особенно характерная замена D842V в экзоне 18, приводят к конститутивной активации тирозинкиназного домена и являются ключевым драйвером опухолевого роста. ГИСО с мутацией PDGFRa чаще локализуются в желудке и обладают специфической чувствительностью к таргетным препаратам нового поколения. Помимо ГИСО, эти мутации выявляются при некоторых формах гиперэозинофильного синдрома, системного мастоцитоза и реже – при остром миелоидном лейкозе. Определение статуса PDGFRa является обязательным этапом молекулярной диагностики при ГИСО, так как напрямую определяет выбор терапии и прогноз.

Какие методы используются для выявления мутаций?

Основным и наиболее распространенным подходом является секвенирование нового поколения, которое позволяет одновременно анализировать множество генов или их целевых регионов (панели) с высокой точностью и выявлять как известные, так и редкие варианты мутаций, включая точечные замены, небольшие делеции и инсерции.

В качестве альтернативы или подтверждающего метода используется пиросеквенирование и ПЦР в реальном времени (qPCR) с аллель-специфичными затравками, особенно для рутинного скрининга конкретных, наиболее частых мутаций (например, D842V). 

Как результаты анализа влияют на выбор терапии?

При выявлении чувствительных мутаций (экзоны 14 или 18, кроме D842V) назначается иматиниб, который эффективно блокирует активность рецептора и подавляет рост опухоли. Если обнаружена мутация D842V, опухоль резистентна к иматинибу, и терапия переносится на сунитиниб или другие альтернативные препараты, либо рассматриваются клинические исследования новых ингибиторов тирозинкиназ. Отсутствие мутаций PDGFRa направляет выбор терапии на KIT-позитивные варианты и позволяет избежать неэффективного лечения, делая стратегию максимально персонализированной и повышая вероятность положительного ответа.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Postow MA, et al. Inherited gastrointestinal stromal tumor syndromes: mutations, clinical features, and therapeutic implications. Clin Sarcoma Res. 2012 Oct 4;2(1):16.
2. Manley PN, et al. Familial PDGFRA-mutation syndrome: somatic and gastrointestinal phenotype. Hum Pathol. 2018 Jun;76:52-57.
3. Никулин М.П., Архири П.П., Владимирова Л.Ю., Жабина А.С., Мещеряков А.А., Носов Д.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO#3s2, 2020 (том 9). С. 477 – 485.
4. Sun Y, Yue L, Xu P, Hu W. An overview of agents and treatments for PDGFRA-mutated gastrointestinal stromal tumors. Front Oncol. 2022 Aug 31;12:927587.