Рак молочной железы является вторым наиболее часто диагностируемым видом рака в мире, составляя каждый четвертый случай рака и каждый шестой случай смерти от онкологического заболевания. Обычно он начинается как небольшая ограниченная опухоль, которая может распространиться на другие части тела, если не лечить ее на ранней стадии. Он включает в себя различные типы карцином, в том числе протоковые и дольковые карциномы. К распространенным симптомам рака молочной железы относятся уплотнение или опухоль в области груди, изменения размера или формы груди, изменения кожи (втяжение), изменения сосков (втягивание или выделения) и постоянный дискомфорт в груди.

Единого определения «семейного» рака молочной железы не существует, но общепринятые критерии включают: (i) не менее трех случаев рака молочной железы и/или яичников в семье; (ii) два случая рака молочной железы у близких родственников, причем хотя бы один случай был диагностирован до 50 лет; (iii) два случая рака молочной железы в семье, диагностированные до 40 лет; (iv) любой рак молочной железы у мужчин с семейным анамнезом рака яичников или ранним началом рака молочной железы у женщин; или (v) рак молочной железы и яичников у одного и того же пациента

Лечение рака молочной железы включает хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию (ЛТ), гормональную, таргетную и иммунотерапию, а схемы лечения требуют сотрудничества специалистов различных специализаций.

Считается, что примерно 5-10% случаев рака молочной железы являются наследственными. Это означает, что мутация или аномалия гена передается от матери или отца к ребенку и приводит к развитию рака молочной железы.

Каждая клетка человека содержит около 25 000 генов. Наши гены несут информацию, определяющую черты или характеристики, которые мы наследуем от родителей. Если изменение гена влияет на его функционирование, такие изменения называются генными мутациями или патогенными вариантами. Мы можем унаследовать от родителей генетические изменения, повышающие риск развития рака.

Рак начинается, когда гены в клетках становятся аномальными, и клетки начинают расти и делиться бесконтрольно. При наследственном раке молочной железы изменения часто происходят в генах, которые обычно предотвращают аномальный рост клеток. К ним относятся следующие гены:

• HER2 – ген кодирует рецептор эпидермального фактора роста 2 типа, который участвует в регуляции клеточной пролиферации. Амплификация или сверхэкспрессия связана с агрессивным течением опухоли и более высоким риском рецидива.
• ESR1 – ген эстрогенового рецептора α, регулирующий рост гормонозависимых клеток. Мутации могут способствовать резистентности к гормональной терапии.
• EGFR – кодирует рецептор эпидермального фактора роста. Активность этого гена стимулирует деление клеток и способствует прогрессии опухоли.
• ZNF703 – транскрипционный фактор, участвующий в контроле роста клеток. Амплификация часто связана с более агрессивной формой рака молочной железы.
• FGFR1 – рецептор фактора роста фибробластов 1, участвует в клеточной пролиферации и ангиогенезе. Избыточная экспрессия ассоциирована с плохим прогнозом.
• ADAM9 – белок семейства металлопротеиназ, влияющий на миграцию клеток и инвазию опухоли, может усиливать метастатическое поведение.
• IKBKB – кодирует киназу, регулирующую NF-κB, участвующую в воспалении и выживании клеток. Активность способствует устойчивости опухоли к апоптозу.
• PRDM14 – транскрипционный фактор, контролирующий стволовые свойства клеток. Избыточная экспрессия связана с прогрессией опухоли и метастазированием.
• MYC – транскрипционный фактор, усиливающий рост и деление клеток. Амплификация MYC часто связана с агрессивной опухолью и высокой пролиферацией.
• MTDH – ген, участвующий в метастазировании и химиорезистентности. Сверхэкспрессия ассоциируется с худшим прогнозом.
• CCND1 – кодирует циклин D1, регулирующий клеточный цикл. Амплификация ведет к ускоренному делению клеток и росту опухоли.
• C11ORF30 (EMSY) – ген, участвующий в репарации ДНК и поддержании геномной стабильности. Избыточная экспрессия связана с агрессивными формами рака.
• CDH1 – кодирует E-кадгерин, важный для клеточной адгезии. Мутации или потеря функции способствуют инвазии и метастазированию.
• TOP2A – топоизомераза II α, ключевой фермент в репликации ДНК. Амплификация связана с повышенной пролиферацией и чувствительностью к химиотерапии
.
• MAPT – кодирует тау-белок, влияющий на стабильность микротрубочек. Изменения могут влиять на деление клеток и прогрессию опухоли.
• PPMD1 (PPP2R1A) – регуляторная субединица фосфатазы, участвующая в контроле клеточного цикла и апоптоза. Мутации могут способствовать опухолевой прогрессии.
• BIRC5 (survivin) – ингибитор апоптоза, поддерживает выживание клеток. Сверхэкспрессия связана с агрессивностью и резистентностью опухоли.
• CCNE1 – кодирует циклин E1, регулирующий переход G1/S клеточного цикла. Амплификация способствует неконтролируемому росту клеток.
• AURK (Aurora kinase) – киназа, регулирующая митоз. Избыточная активность повышает пролиферацию клеток и способствует хромосомной нестабильности.

Комплексное молекулярно-генетическое исследование при раке молочной железы позволяет выявить структурные и численные изменения в ключевых онкогенах и генах-регуляторах клеточного цикла. Это помогает определить молекулярный профиль опухоли, оценить агрессивность заболевания и потенциальную склонность к метастазированию. Результаты теста могут служить основой для выбора целенаправленной терапии, прогнозирования ответа на гормональное и химиотерапевтическое лечение, а также для оценки риска резистентности к стандартным препаратам. Такой подход способствует персонализированной стратегии ведения пациента и улучшению прогноза заболевания.

Показания для анализа генетический тест на предрасположенность к раку молочной железы

• Подозрение на агрессивное или быстро прогрессирующее течение рака молочной железы.
• Необходимость уточнения молекулярного профиля опухоли для выбора целевой терапии.
• Планирование индивидуализированной схемы лечения, включая гормоно- или таргетную терапию.
• Оценка риска резистентности к стандартным методам химиотерапии.
• Определение прогностических маркеров и вероятности метастазирования.
• Мониторинг динамики опухолевого процесса при наблюдении или после лечения.

Подготовка к исследованию генов при раке молочной железы

Специальной подготовки к анализу не требуется.

Нормы и расшифровка результатов

Интерпретация результатов комплексного молекулярно-генетического тестирования при раке молочной железы основывается на выявлении изменений в ключевых генах, которые влияют на рост, деление и выживание опухолевых клеток. Делеции/дупликации: это потеря или удвоение участков ДНК в гене. Потеря может приводить к нарушению функции белка и утрате его супрессорной активности (например, CDH1, отвечающего за межклеточные связи), что повышает агрессивность опухоли. Дупликации могут усиливать экспрессию белка, стимулируя пролиферацию.

Амплификации: увеличение числа копий определенного гена (например, HER2, MYC, FGFR1, CCND1, CCNE1, TOP2A) ведет к повышенной продукции соответствующего белка.

• HER2-статус. Отсутствие амплификации гена HER2 указывает на то, что опухоль не будет чувствительна к таргетной терапии препаратами, направленным против HER2. И наоборот, обнаружение амплификации этого гена является прямым показанием для применения анти-HER2 терапии (таких как трастузумаб или пертузумаб), поскольку подтверждает ее потенциальную эффективность.
• Предикторы резистентности к трастузумабу. Амплификация генов CCND1 (циклин D1) или CCNE1 (циклин E1) служит молекулярным маркером вероятной низкой эффективности трастузумаба. Если амплификация этих генов не выявлена, это не гарантирует успешность лечения, но снижает риск первичной резистентности.
• Прогноз ответа на гормональную терапию. Амплификация гена FGFR1 (рецептор фактора роста фибробластов 1) ассоциирована с вероятной резистентностью опухоли к гормонотерапии. Отсутствие амплификации данного гена, однако, не является однозначным предвестником успеха такого лечения. Наличие амплификации гена ESR1 (рецептор эстрогена 1) положительно коррелирует с эффективностью гормональных препаратов (тамоксифен, ингибиторы ароматазы). Отсутствие амплификации не исключает возможность ответа, но может указывать на менее предсказуемый результат.
• Чувствительность к антрациклинам. Выявление амплификации гена TOP2A (топоизомераза II альфа) является благоприятным прогностическим признаком и свидетельствует о высокой вероятности эффективности химиотерапии антрациклинового ряда (доксорубицин, эпирубицин). Если амплификация не обнаружена, это не означает абсолютной неэффективности препаратов, но предполагает более осторожный прогноз.

Остальные гены (ZNF703, ADAM9, IKBKB, PRDM14, MTDH, BIRC5, AURK, MAPT, PPMD1): выявленные изменения отражают дополнительные механизмы агрессии опухоли, потенциал к метастазированию и чувствительность к терапии. Например, амплификация CCNE1 ускоряет клеточный цикл, а изменения BIRC5 и AURK нарушают апоптоз и деление клеток.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Стенина М. Б. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы //Злокачественные опухоли. – 2021. – Т. 10. – №. 3s2-1. – С. 145-182.
2. Sun Z, Shi Y, Shen Y, Cao L, Zhang W, Guan X. Analysis of different HER-2 mutations in breast cancer progression and drug resistance. J Cell Mol Med. 2015 Dec;19(12):2691-701.
3. Shiovitz S, Korde LA. Genetics of breast cancer: a topic in evolution. Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1291-9. doi: 10.1093/annonc/mdv022. Epub 2015 Jan 20.
4. Гатуева Ф.С., Любченко Л.Н., Малыгин С.Е. Наследственная форма рака молочной железы: современное состояние проблемы // Клиническая практика. 2020. №1.
5. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы // Практическая Онкология. - 2010. - №11(4). - С. 258-266.
6. Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной 104 предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников / Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева. - М.: ИГ РОНЦ, 2014. - 75 с.