АДМА – эндогенное соединение, образующееся в клетках организма при метилировании и последующем протеолизе белков, содержащих аминокислоту аргинин. АДМА является структурным аналогом аргинина и конкурентным ингибитором фермента NO-синтазы (NOS) – ключевого фермента, катализирующего синтез оксида азота (NO) из аргинина. Накопление АДМА в плазме крови ведёт к снижению продукции NO и нарушению функции сосудистого эндотелия.

Роль АДМА в организме человека

Оксид азота – один из важнейших регуляторов сосудистого тонуса и функции эндотелия. Он обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры сосудистой стенки, препятствует адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток и оказывает антиатерогенное действие. Именно поэтому снижение его продукции под влиянием АДМА имеет далеко идущие последствия для сердечно-сосудистой системы.

В норме АДМА непрерывно синтезируется во всех тканях и выводится двумя путями: почечной экскрецией (около 20%) и ферментативным расщеплением ферментом диметиларгинин диметиламиногидролазой (DDAH) до цитруллина и диметиламина (около 80%). Активность DDAH снижается при окислительном стрессе, гипергликемии, гиперхолестеринемии и воспалении, что ведёт к накоплению АДМА. Таким образом, повышение уровня АДМА в плазме является не просто следствием, но и активным участником патогенеза эндотелиальной дисфункции – универсального механизма, лежащего в основе атеросклероза и его осложнений.

Помимо сердечно-сосудистого действия, АДМА участвует в регуляции функции почек, влияет на репродуктивную систему (повышенные уровни выявлены при преэклампсии и нарушениях имплантации), а также рассматривается как маркер прогрессирования хронической болезни почек.

Почему важен анализ на АДМА

Эндотелиальная дисфункция предшествует клинически манифестному атеросклерозу на годы и десятилетия. Традиционные факторы сердечно-сосудистого риска – артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение – не исчерпывают всей картины риска: значительная часть сердечно-сосудистых событий происходит у людей с умеренными или даже нормальными значениями стандартных маркеров. АДМА позволяет выявить нарушение эндотелиальной функции на молекулярном уровне задолго до структурных изменений сосудов.

Повышение АДМА ассоциировано с неблагоприятным прогнозом при ишемической болезни сердца, хронической болезни почек, сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности и рядом других состояний. Это делает АДМА перспективным биомаркером оценки риска и мониторинга эффективности терапии, направленной на защиту эндотелия.

Показания для назначения анализа АДМА

• Оценка сердечно-сосудистого риска.
• Артериальная гипертензия.
• Сахарный диабет 1 и 2 типа.
• Хроническая болезнь почек.
• Хроническая сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца.
• Метаболический синдром и ожирение.
• Нарушения репродуктивной функции, преэклампсия в анамнезе.
• Мониторинг эффективности терапии, направленной на коррекцию эндотелиальной дисфункции.

Подготовка к сдаче анализа на АДМА

Кровь сдаётся натощак, через 8-12 часов после последнего приёма пищи. Накануне следует исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки и по возможности – курение. Взятие крови – из вены, утром, в состоянии покоя. Сообщить врачу о принимаемых препаратах, особенно статинах, ингибиторах АПФ и препаратах аргинина.

Нормальные значения

Референсные значения АДМА в плазме крови у взрослых составляют, как правило, 63 – 137 нг/мл.

Возможные причины повышения уровня АДМА

• Артериальная гипертензия – хроническое повышение давления сопровождается снижением активности DDAH и накоплением АДМА.
• Сахарный диабет и инсулинорезистентность – гипергликемия и оксидативный стресс угнетают метаболизм АДМА.
• Хроническая болезнь почек – снижение почечной экскреции и активности DDAH.
• Дислипидемия – окисленные ЛПНП подавляют активность DDAH.
• Ожирение и метаболический синдром.
• Хроническая сердечная недостаточность.
• Системные воспалительные заболевания – ревматоидный артрит, системная красная волчанка.
• Курение – прямое угнетение DDAH компонентами табачного дыма.
• Гипергомоцистеинемия – гомоцистеин ингибирует DDAH.
• Преэклампсия и плацентарная недостаточность.

Влияние повышенного АДМА на здоровье сердечно-сосудистой системы

Повышение АДМА нарушает продукцию оксида азота эндотелием, что запускает цепочку патологических изменений в сосудистой стенке. Снижение NO-зависимой вазодилатации увеличивает периферическое сопротивление и способствует повышению артериального давления. Утрата антиадгезивных свойств эндотелия облегчает прикрепление моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке – начальный шаг атерогенеза.

В крупных эпидемиологических и клинических исследованиях повышение АДМА ассоциировалось с увеличением риска инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти и прогрессирования сердечной недостаточности. У пациентов с ХБП АДМА рассматривается как один из механизмов, объясняющих непропорционально высокий сердечно-сосудистый риск при поражении почек.

Ограничения и возможные ошибки в исследовании

Повышение АДМА неспецифично: оно встречается при широком круге заболеваний и само по себе не является диагнозом.

Использование анализа АДМА для контроля эффективности лечения

Ряд терапевтических вмешательств достоверно снижает уровень АДМА, что делает его потенциально полезным маркером ответа на лечение. Статины снижают АДМА за счёт улучшения активности DDAH и уменьшения окислительного стресса. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают уровень АДМА у пациентов с артериальной гипертензией и ХБП. Коррекция гипергомоцистеинемии витаминами группы В также приводит к снижению АДМА. Физические тренировки аэробного типа демонстрируют устойчивый эффект снижения АДМА у пациентов с метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью. Динамическое измерение АДМА на фоне терапии позволяет объективно оценить, достигается ли плейотропный эндотелиопротективный эффект лечения.

Вопросы

Влияет ли образ жизни на уровень АДМА в крови?

Да, и весьма существенно. Курение повышает АДМА – этот эффект обратим при отказе от него. Аэробные физические тренировки средней интенсивности (ходьба, плавание, велосипед) достоверно снижают уровень АДМА у лиц с метаболическим синдромом, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Средиземноморская диета, богатая овощами, оливковым маслом и рыбой, ассоциирована с более низкими уровнями АДМА по сравнению с рационом западного типа. Избыточная масса тела и висцеральное ожирение повышают АДМА; снижение веса закономерно его уменьшает. Хронический психоэмоциональный стресс через механизмы оксидативного стресса и воспаления также способствует накоплению АДМА.

Что делать, если уровень АДМА повышен?

Повышенный АДМА – не диагноз, а сигнал к действию. Первый шаг – консультация кардиолога или терапевта для комплексной оценки сердечно-сосудистого риска и выявления корригируемых причин повышения. Если не выявлено конкретного заболевания, требующего специфического лечения, основу вмешательства составляют модификация образа жизни: регулярная аэробная физическая активность, отказ от курения, коррекция избыточного веса, диетические изменения. При наличии сопутствующих заболеваний – артериальной гипертензии, сахарного диабета, ХБП, дислипидемии – их адекватная медикаментозная коррекция, как правило, сопровождается снижением АДМА. Контрольный анализ через 3-6 месяцев позволяет оценить эффективность принятых мер.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Жлоба А.А. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции. Цитокины и воспаление. 2007; 6(3): 3–10.
2. Кравчук Е.Н., Галагудза М.М., Карпов А.А., Федоров А.В., Родионов Р.Н. Роль асимметричного диметиларгинина в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2012; 11(4): 91–94.
3. Подзолков В.И., Сафронова Т.А., Наткина Д.У. Роль асимметричного диметиларгинина в развитии артериальной гипертензии. Клиническая медицина. 2017; 95(11): 965–970.
4. Böger R.H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk marker in cardiovascular medicine and beyond. Annals of Medicine. 2006; 38(2): 126–136.
5. Siasos G., Tousoulis D., Antoniades C. et al. Asymmetric dimethylarginine as a promising biomarker for cardiovascular disease. Current Medicinal Chemistry. 2013; 20(2): 150–165. 
6. Willeit P., Freitag D.F., Laukkanen J.A. et al. Asymmetric dimethylarginine and cardiovascular risk: systematic review and meta-analysis of 22 prospective studies. Journal of the American Heart Association. 2015; 4(6): e001833
7. Patel J.J., Taneja A., Niccum D. et al. ADMA as an important risk factor for cardiovascular disease and heart failure in chronic kidney disease. Biochimica et Biophysica Acta — Molecular Basis of Disease. 2018; 1864(1): 1–10.