Сиролимус – это иммуносупрессивный препарат, который назначается перорально пациентам, перенесшим трансплантацию почки. В норме иммунная система человека распознает пересаженную почку как чужеродный орган и начинает атаковать ее. Сиролимус ограничивает эту реакцию и помогает предотвратить отторжение органа, подавляя активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, а также выработку антител. При приеме внутрь сиролимус всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация в крови достигает пика в течение нескольких часов, после чего постепенно снижается. Биодоступной является лишь небольшая часть принятой дозы – то есть препарат присутствует в форме, которую организм может усвоить. Период полувыведения сиролимуса составляет около 60 часов. Он метаболизируется в печени на несколько метаболитов и выводится из организма с калом (более 90%) и мочой (менее 2%).

Как и другие иммуносупрессивные препараты, сиролимус может вызывать побочные эффекты и нежелательные реакции, а также связан с повышенным риском инфекций и развития лимфомы. Как правило, сиролимус назначают в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами. Дозировка должна подбираться индивидуально, а уровни сиролимуса и циклоспорина необходимо контролировать. Часто пациенты начинают с высокой дозы сиролимуса, которая постепенно снижается до более низких доз, корректируемых в зависимости от результатов анализов крови на сиролимус. У пациентов с низким риском осложнений дозу циклоспорина можно постепенно снижать через 2-4 месяца, а концентрацию сиролимуса повышать. Анализ на сиролимус измеряет количество этого препарата в крови.

Показания для анализа на сиролимус

Анализ на сиролимус назначается для измерения количества препарата в крови, чтобы определить, достигли ли концентрации терапевтических уровней (достаточных для предотвращения отторжения) и находятся ли они ниже токсических уровней. Мониторинг необходим, поскольку диапазон, в котором препарат эффективен и не токсичен, очень узок. Если пациент принимает как сиролимус, так и циклоспорин (или такролимус), то будут измерены концентрации обоих препаратов. Также могут периодически назначаться другие анализы для оценки функции органов и количества клеток крови, поскольку сиролимус может снижать количество тромбоцитов, повышать уровень липидов в крови и, при длительном приеме с другими иммунодепрессантами, влиять на функцию почек.

Сиролимус часто назначают в начале терапии. Из-за длительного периода полувыведения концентрация сиролимуса в крови может достигать равновесия не сразу. Поэтому анализы на сиролимус не следует проводить в течение одной-двух недель после изменения дозы. После того, как дозировка установлена и доказана хорошая переносимость, частота тестирования на сиролимус может снизиться. Тест проводится при каждом изменении дозы, изменении других лекарственных препаратов или при появлении у пациентов симптомов, указывающих на побочные эффекты, токсичность или отторжение органов. Мониторинг необходим до тех пор, пока пациент принимает сиролимус.

У пациентов могут возникать побочные эффекты и осложнения, такие как инфекции и замедленное заживление ран, даже при правильном применении сиролимуса. К побочным эффектам могут относиться:

• Боль в животе
• Анемия
• Запор
• Диарея
• Высокая температура
• Головная боль
• Гипертония
• Бессонница
• Тошнота
• Чувствительность к солнечному свету
• Увеличение веса

К числу наиболее опасных признаков и симптомов интоксикации сиролимусом, требующих немедленного обращения к врачу, относятся:

• Кашель/одышка
• Боль в груди
• Учащенное сердцебиение
• Бледная кожа
• Легкое образование синяков или обильное кровотечение
• Опухшая, красная, потрескавшаяся, шелушащаяся кожа
• Крапивница, сыпь, зуд
• Затруднение глотания
• Отек лица, горла, языка, губ, глаз, рук, ног, лодыжек или голеней
• Охриплость

Подготовка к исследованию

Перед взятием крови не принимать пищу в течение 3-4 часов. Не курить в течение 30 минут до взятия крови.

Нормы и расшифровка результатов

Нормой считается содержание сиролимуса в крови от 4 до 20 нг/мл. Уровень препарата, превышающий установленный терапевтический диапазон, может вызвать симптомы, связанные с токсическим воздействием. Слишком низкий уровень может привести к отторжению пересаженного органа.

Если пациент принимает как сиролимус, так и циклоспорин (или такролимус), то необходимо контролировать концентрации обоих препаратов. Также могут быть назначены другие анализы для проверки функции органов и показателей крови, поскольку сиролимус может снижать количество тромбоцитов, повышать уровень липидов в крови и, при длительном приеме с другими иммунодепрессантами, влиять на функцию почек. Уровень креатинина, измеряемый для оценки функции почек, следует регулярно контролировать при одновременном применении сиролимуса и циклоспорина или такролимуса.

Что может повлиять на результаты?

К препаратам, способным повышать уровень сиролимуса в крови, относятся противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, изониазид, ингибиторы протеазы и хинидин. К препаратам, способным снижать уровень сиролимуса, относятся карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и нафциллин. Во время приема сиролимуса следует избегать грейпфрутового сока и растительных добавок, таких как зверобой.

Как часто нужно сдавать анализ на сиролимус?

В раннем посттрансплантационном периоде (первые 1–3 месяца) контроль проводят 2–3 раза в неделю для подбора дозы и достижения равновесной концентрации (обычно через 3–4 дня после коррекции). При стабильной поддерживающей терапии (после 3–12 месяцев) – 1–2 раза в месяц в течение первого года, затем каждые 3 месяца.

Усиленный мониторинг требуется при изменении дозы, добавлении/отмене циклоспорина, индукторах/ингибиторах CYP3A4 (например, кетоконазол), тяжелой печеночной недостаточности (каждые 5–7 дней до стабилизации) или признаках токсичности/отторжения.

Опасен ли повышенный уровень сиролимуса?

Повышенный уровень сиролимуса в крови (выше 12–20 нг/мл) несет значительную опасность, поскольку препарат имеет узкий терапевтический диапазон. Токсичность проявляется гепатотоксичностью – вплоть до некроза печени с летальным исходом при резком превышении, особенно на фоне ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, циклоспорин).

Другие риски включают интерстициальные заболевания легких (пневмонит), задержку заживления ран, отеки, гиперлипидемию (повышение холестерина и триглицеридов), анемию, тромбоцитопению и оппортунистические инфекции из-за чрезмерного иммуносупрессивного эффекта. Почечная токсичность ниже, чем у циклоспорина, но при комбинации возможны нарушения функции трансплантата.

Какие методы используются для определения сиролимуса?

• ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим детектированием): золотой стандарт, метод высокой чувствительности (нижний предел 0,5–1 нг/мл); разделяет сиролимус от метаболитов и матричных интерференций в цельной крови, минимизируя ложные результаты.
• Иммуноферментный анализ (ИФА/ELISA): скрининговый вариант с антителами; менее точен из-за кросс-реактивности с метаболитами.
• Хемилюминесцентный иммуноанализ (ИХЛА): автоматизированный, быстрый (результат за 1–2 часа); используется для рутинного контроля, с пределом обнаружения 1–2 нг/мл.

Могут ли продукты питания или БАДы повлиять на уровень сиролимуса?

• Жирная пища: снижает максимальную концентрацию на 34%, замедляет всасывание в 3,5 раза, но повышает общую экспозицию на 35%; рекомендуется принимать препарат в одно и то же время относительно еды для стабильности.
• Грейпфрутовый сок: мощный ингибитор CYP3A4, увеличивает концентрацию сиролимуса в 2–10 раз, повышая риск токсичности; полностью противопоказан.
• БАДы с зверобоем продырявленным: индуктор CYP3A4, снижает уровень препарата на 50–80%, провоцируя отторжение трансплантата.
• Гинкго билоба, эхинацея: могут ускорять метаболизм, уменьшая эффективность; избегать без консультации с врачом.

Меняется ли уровень сиролимуса при беременности?

Концентрация препарата в крови при беременности может изменяться из-за физиологических сдвигов в метаболизме и объеме циркулирующей крови, хотя препарат противопоказан в этот период. Увеличение объема плазмы (на 40–50%) и усиление активности CYP3A4 в печени снижают концентрацию на 20–30%, требуя дозовой коррекции для поддержания терапевтического окна (4–12 нг/мл). Гормональные изменения (эстрогены, прогестерон) ингибируют ферменты, иногда повышая уровень на 15–25%, особенно во II–III триместрах. Накопление метаболитов в эритроцитах усиливается при анемии беременных, повышая риск токсичности (отеки, гиперлипидемия). Мониторинг обязателен еженедельно, с учетом гемодилюции и почечной/печеночной нагрузки.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kable, A., Alcaraz, K., Budde, U. et al. Трансплантация почки: Клинические рекомендации Европейской Ассоциации Урологов. — М.: АБВ−Пресс, 2010. — 100 с
2. Каабак М.М., Самсонов Д.В., Бабенко Н.Н., Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Куракина Ж.И., Чепрасова Т.Ю. Рациональное использование рапамицина (сиролимуса) в современной многокомпонентной иммуносупрессии при трансплантации почки. Нефрология и диализ. 2003;5(4):379-387.
3. Stenton SB, Partovi N, Ensom MH. Sirolimus: the evidence for clinical pharmacokinetic monitoring. Clin Pharmacokinet. 2005;44(8):769-86.
4. Masri M, Rizk S, Barbari A, Stephan A, Kamel G, Rost M. An assay for the determination of sirolimus levels in the lymphocyte of transplant patients. Transplant Proc. 2007 May;39(4):1204-6.