Галоперидол – типичный антипсихотик первого поколения из группы бутирофенонов, один из наиболее изученных и широко применяемых препаратов в психиатрической практике. Механизм его действия основан на блокаде дофаминовых рецепторов типа D2 в мезолимбическом и мезокортикальном путях головного мозга, что обеспечивает антипсихотический эффект и снижение продуктивной симптоматики – бреда, галлюцинаций, психомоторного возбуждения. Галоперидол применяется при шизофрении, острых психозах различной этиологии, маниакальных состояниях, синдроме Туретта и ажитации в условиях неотложной психиатрии.

Препарат обладает выраженной вариабельностью фармакокинетики между пациентами: при одной и той же дозе концентрация галоперидола в крови у разных людей может различаться в 10-20 раз. Это обусловлено индивидуальными различиями в активности печёночных ферментов системы цитохрома P450, прежде всего CYP3A4 и CYP2D6, которые отвечают за метаболизм препарата. Скорость метаболизма существенно зависит от генетического полиморфизма: у «медленных метаболизаторов» концентрация препарата накапливается быстрее, у «быстрых» может оставаться субтерапевтической даже при стандартных дозах.

Галоперидол имеет узкое терапевтическое окно. При концентрациях ниже терапевтического диапазона антипсихотический эффект недостаточен, симптомы психоза сохраняются или нарастают. При превышении верхней границы диапазона значительно возрастает риск нежелательных эффектов: экстрапирамидных нарушений (паркинсонизм, акатизия, дистония), седации, удлинения интервала QT с риском жизнеугрожающих аритмий, а также злокачественного нейролептического синдрома.

Анализ на галоперидол – это определение его концентрации в сыворотке или плазме крови методом терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Исследование позволяет объективно оценить, находится ли уровень препарата в терапевтическом диапазоне, выявить причины недостаточного клинического ответа или нежелательных реакций, а также проверить, принимает ли пациент препарат регулярно. ТЛМ галоперидола особенно важен при длительной поддерживающей терапии и у пациентов с коморбидной соматической патологией.

Показания для анализа

• контроль лечения шизофрении, синдрома Туретта, психоза;
• отсутствие ожидаемого терапевтического ответа при соблюдении режима дозирования;
• появление выраженных нежелательных эффектов: экстрапирамидных нарушений, седации, удлинения QT;
• подозрение на несоблюдение пациентом режима приёма препарата;
• сопутствующий приём препаратов, способных изменять метаболизм галоперидола (ингибиторы и индукторы CYP3A4, CYP2D6).

Подготовка к исследованию

За 3-4 часа до взятия крови не употреблять пищу, воду пить можно.

Нормы

Терапевтический диапазон: 1-10 нг/мл. При лечении острых состояний допустим верхний предел до 15 нг/мл. Концентрации выше 15 нг/мл расцениваются как потенциально токсические.

Что означают результаты?

Причины отклонения показателей от нормы (повышенные значения)

• передозировка или завышенная доза препарата;
• пенетически сниженная активность CYP2D6 или CYP3A4;
• печёночная недостаточность;
• одновременный приём ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6;
• пожилой возраст со снижением печёночного клиренса;
• взаимодействие с вальпроатом натрия, карбамазепином в определённых режимах

Причины отклонения показателей от нормы (сниженные значения)

• несоблюдение режима приёма (пропуски доз)
• недостаточная доза для данного пациента
• генетически высокая активность CYP2D6
• одновременный приём индукторов CYP3A4
• нарушение всасывания при патологии желудочно-кишечного тракта
• курение

Интерпретация исследования

Концентрация галоперидола в диапазоне 1-10 нг/мл соответствует терапевтическому окну для большинства показаний. Однако оптимальный уровень внутри диапазона зависит от клинической ситуации.

При лечении острого психоза и выраженной продуктивной симптоматики концентрации в верхней части диапазона (5-10 нг/мл) обеспечивают более быстрое купирование симптомов. При поддерживающей терапии в период ремиссии достаточны уровни 1-4 нг/мл – они поддерживают антирецидивный эффект при минимальной нагрузке экстрапирамидными нарушениями. У пожилых пациентов целевые концентрации, как правило, ниже: повышенная чувствительность к дофаминовой блокаде делает их более уязвимыми к побочным эффектам даже при концентрациях внутри формального диапазона.

Превышение 10-12 нг/мл сопряжено с резким нарастанием риска экстрапирамидных нарушений – паркинсонизма, акатизии, острых дистоний. Концентрации выше 15 нг/мл повышают вероятность удлинения QT и развития злокачественного нейролептического синдрома. Важно, что выраженность экстрапирамидных симптомов при высоких концентрациях нередко ошибочно расценивается как утяжеление психоза, что приводит к ошибочному увеличению дозы.

Субтерапевтические уровни при регулярном приёме препарата указывают на фармакокинетические причины – ускоренный метаболизм, лекарственные взаимодействия – и требуют коррекции дозы, а не смены препарата.

Что может повлиять на результаты?

Лекарственные взаимодействия: флуоксетин, пароксетин, флувоксамин ингибируют CYP2D6 и повышают концентрацию галоперидола на 20-50%. Карбамазепин – мощный индуктор CYP3A4 – снижает концентрацию галоперидола на 40-60%. Рифампицин может снижать уровень ещё более значительно.

Курение систематически снижает концентрацию: компоненты табачного дыма индуцируют CYP1A2. У курящих пациентов концентрации галоперидола в среднем на 30% ниже, чем у некурящих при одинаковой дозе. Резкое прекращение курения может привести к нарастанию концентрации и усилению побочных эффектов.

Что делать при отклонениях от нормы

При субтерапевтической концентрации прежде всего оценивается комплаентность пациента. Если препарат принимался регулярно, необходимо выяснить, не принимает ли пациент индукторы CYP3A4 или CYP2D6, и не является ли он ультрабыстрым метаболизатором – в последнем случае может потребоваться фармакогенетическое тестирование. При подтверждённой субтерапевтической концентрации дозу корректирует психиатр.

При токсической концентрации (выше 10—15 нг/мл) с клиническими признаками – выраженным паркинсонизмом, акатизией, удлинением QT – необходимо снижение дозы или временная отмена. При удлинении QT более 500 мс вопрос об отмене препарата решается неотложно совместно с кардиологом. Злокачественный нейролептический синдром требует немедленной госпитализации и прекращения терапии. Самостоятельная коррекция дозы пациентом или родственниками недопустима.

Выводы

Анализ на галоперидол – важный инструмент персонализированной психиатрической терапии. Высокая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики делает стандартные дозировки ненадёжным ориентиром: у разных пациентов одна и та же доза даёт принципиально разные концентрации в крови. ТЛМ позволяет разграничить фармакокинетическую и фармакодинамическую причины неудачи лечения, выявить скрытый нонкомплайенс и предотвратить токсические осложнения.

Регулярный мониторинг концентрации галоперидола особенно важен при длительной поддерживающей терапии, у пожилых пациентов и при необходимости комбинирования с препаратами, влияющими на систему цитохрома P450.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клинические рекомендации по лечению шизофрении. Российское общество психиатров; 2013.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Галоперидол деканоат. Гедеон Рихтер. Государственный реестр лекарственных средств РФ.
3. Сычёв Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007. — Раздел «Антипсихотики и полиморфизм CYP2D6».
4. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1–2):9–62.
5. Ulrich S, Wurthmann C, Brosz M, Meyer FP. The relationship between serum concentration and therapeutic effect of haloperidol in patients with acute schizophrenia. Clin Pharmacokinet. 1998;34(3):227–263.