Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) считается одной из самых распространенных наследственных причин раннего инсульта и прогрессирующего поражения мелких сосудов. ЦАДАСИЛ вызывается аберрациями в гене NOTCH3 на хромосоме 19p13. Ген представлен 33 экзонами; в которых к настоящему времени описано более 200 аберраций. Традиционно было принято считать; что распространенность ЦАДАСИЛ составляет от 2 до 4 случаев на 100000 населения. Однако рядом авторов было показано; что реальные цифры могут быть намного выше: 2 на 1000 в популяции.
Данное состояние характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования и в 98% случаев развивается в результате миссенс-патогенные варианты во 2-24 экзонах гена NOTCH3; кодирующих внеклеточные EGFR-подобные домены рецептора NOTCH3. В норме каждый из экстрацеллюлярных доменов трансмембранного рецептора гена NOTCH3 состоит из четного числа молекул цистеина; связанных между собой дисульфидными связями. Но при ЦАДАСИЛ появление аберраций в гене NOTCH3 приводит к потере или вставке цистеинового остатка; нарушению пространственной конформации внешнего домена; агрегации белка и его накоплению в базальной мембране гладкомышечных клеток сосудов и перицитов мозговых артерий и капилляров в виде гранулярных осмиофильных включений. В результате функция рецептора; который; как считается; участвует в процессах дифференцировки и созревания гладкомышечных клеток сосудов; нарушается. В редких случаях у пациентов обнаруживают аберрации; не изменяющие число молекул цистеина во внешнем домене; однако их клиническая значимость остается невыясненной.
Постепенное накопление внеклеточного домена NOTCH3ECD; образующего микроскопические агрегаты в базальной мембране гладкомышечных клеток сосудов и перицитов мозговых артерий и капилляров; оказывает прямое или косвенное токсическое действие. В результате происходит концентрическое утолщение артериальной стенки за счет субэндотелиальной фиброзной пролиферации; гиалиноза интимы и фибриноидного некроза; дегенерация и утолщение мышечной оболочки сосудов с последующим нарушением регуляции сосудистого тонуса; развитие хронической подкорковой ишемии. Ишемия в свою очередь может вызвать рецидивирующие лакунарные инфаркты; коррелирующие со снижением когнитивных функций и в конечном итоге приводящие к атрофии коры головного мозга и апоптозу нейронов. Классически для ЦАДАСИЛ характерны следующие основные симптомы: мигрень с аурой; лакунарные ишемические инсульты; когнитивные нарушения и психиатрические расстройства. Нужно отметить; что у большинства пациентов на начальных этапах заболевания сочетание всех признаков наблюдается редко; в картине заболевания может доминировать только один клинический признак; либо же наблюдается атипичное течение болезни.
Возраст манифестации ЦАДАСИЛ также значительно варьирует даже внутри одной семьи. Скорость прогрессии; тяжесть и прогноз ЦАДАСИЛ зависят от локализации аберрации; а наличие факторов коморбидности могут значительно менять течение болезни. На МРТ имеются следующие признаки: специфическая локализация очагов гиперинтенсивного сигнала в передних отделах височной доли; области наружной капсулы и парамедианных частях верхних отделов лобных долей; характерны лакунарные инфаркты в базальных ганглиях и субкортикальных отделах; расширение периваскулярных пространств; церебральные микрокровоизлияния; расположенные в основном в таламусе. Часто очаговое поражение головного мозга напоминает картину демиелинизирующих заболеваний; например; рассеянного склероза (РС); наследственных синдромов (болезнь Фабри; MELAS); других микроангиопатий (болезнь Бинсвангера); что еще сильнее усложняет дифференциальную диагностику ЦАДАСИЛ.
При генодиагностике ангиопатии ЦАДАСИЛ золотым стандартом считается секвенирование последовательности нуклеотидов 2-6; 11 экзонов кодирующей области гена NOTCH3 в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics; а также European Molecular Genetics Quality Network.
Популярные анализы
Онконавигатор
![Дополнительная<br/><span class="text-[#a5de00]">скидка 5%</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fkarta-LQ.webp&w=3840&q=75)
![<span class="text-[#ff4e96]">Подарочные сертификаты</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fpodarok-LQ.webp&w=3840&q=75)
