Рак лёгких является вторым по распространённости онкологическим заболеванием в мире (11,4%) и ведущей причиной смертности от злокачественных опухолей. Первичный рак лёгких подразделяется на две основные формы: мелкоклеточный (МКРЛ) и немелкоклеточный (НМРЛ). На долю НМРЛ приходится около 80–85% всех случаев, тогда как МКРЛ выявляется примерно у 15% пациентов. Для большинства больных характерно выявление заболевания уже на поздних стадиях, часто с наличием отдалённых метастазов, что существенно ухудшает прогноз.

Курение остаётся ведущим фактором риска развития рака лёгких и связано примерно с 85% случаев заболевания. Дополнительными факторами считаются пассивное курение, воздействие асбеста, радона, загрязнение окружающей среды и профессиональные вредности. Вместе с тем у значительной части пациентов, особенно среди некурящих, заболевание связано с молекулярно-генетическими нарушениями.

Одними из наиболее клинически значимых генетических изменений при НМРЛ являются мутации в гене EGFR, выявляемые примерно в 33% случаев. Они чаще встречаются у жителей Восточной Азии, женщин и пациентов, не имеющих анамнеза курения. Ген EGFR кодирует трансмембранный белок с тирозинкиназной активностью, который регулирует процессы развития клеток. Активация этого гена в норме происходит при связывании лиганда, однако мутации ведут к постоянной активации и неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.

Мутации данного гена локализуются в экзонах 18–21. К лекарственно-чувствительным вариантам относятся точечные мутации в экзоне 18 (p.G719A, p.G719C, p.G719S), внутрирамочные делеции в экзоне 19, а также мутации p.L858R и p.L861Q в экзоне 21. Лекарственно-устойчивые мутации, включая p.T790M, чаще выявляются в экзоне 20. Наиболее распространёнными мутациями при распространённом НМРЛ остаются делеции в экзоне 19 и мутация L858R в экзоне 21, имеющие ключевое значение для выбора таргетной терапии.

Показания для анализа

• Немелкоклеточный рак лёгких, особенно аденокарцинома, при первичной диагностике
• Метастатический или нерезектабельный НМРЛ для подбора таргетной терапии
• Отсутствие эффекта или прогрессирование заболевания на фоне лечения
• Пациенты с НМРЛ из групп повышенной вероятности мутаций EGFR

Подготовка к исследованию

Подготовки к анализу не требуется,

Нормы и расшифровка результатов анализа на мутации в гене egfr экзоны 18, 19, 20, 21

Референсные значения

Мутации в экзонах 18-21 гена EGFR не обнаружены. Данный результат указывает на отсутствие активирующих генетических изменений, которые обуславливают чувствительность опухоли к таргетным препаратам.

Положительный результат: клиническое значение выявленных мутаций

1. Высокая предсказуемая эффективность EGFR-TKI. Делеция в 19-м экзоне или мутация L858R в 21-м экзоне являются наиболее частыми активирующими аберрациями, четко ассоциированными с высокой вероятностью положительной реакции на лечение ингибиторами EGFR первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб).
2. Эффективность терапии при редких мутациях. Другие лекарственно-чувствительные варианты, включая инсерции в экзоне 19, мутации G719X (экзон 18) и L861Q (экзон 21), также предсказывают благоприятный ответ на таргетное лечение, однако могут требовать корректировки дозы или выбора специфического препарата.
3. Мутация T790M и тактика лечения. Обнаружение такой мутации (чаще вторичной, развивающейся после лечения EGFR-TKI) указывает на резистентность к ингибиторам первого/второго поколения, но при этом делает опухоль чувствительной к препаратам третьего поколения (осимертиниб).
4. Мутации, связанные с резистентностью. Инсерции в 20-м экзоне связаны с первичной резистентностью к стандартным EGFR-TKI. Пациентам с такими находками обычно требуются альтернативные варианты терапии (например, ингибиторы EGFR с другим механизмом действия или иные таргетные препараты).

Какие конкретно мутации чаще всего встречаются в экзонах 18-21?

В гене EGFR мутации экзонов 18–21 играют ключевую роль в раке легких. В экзоне 18 наиболее частыми являются G719X (особенно G719A/C/S, ~75% случаев), E709X (~16%) и E709_T710delinsD (~4%). Экзон 19 отличается делециями, лидирует delE746_A750 (~45–50% всех EGFR-мутаций). В экзоне 20 преобладают инсерции: D770_N771insASVDN (~21%), N771_P772insSVDNP (~20%), всего >60 вариантов (1–12% EGFR-мутаций). Экзон 21 представлен в основном L858R (~35–40%), реже L861Q. Эти мутации определяют чувствительность к ТКИ.

При каких видах рака наиболее часто выявляют мутации в экзонах 18-21?

Аберрации в локусах экзонов 18-21 гена EGFR преимущественно выявляются при аденокарциноме немелкоклеточного рака лёгкого. Различные экзоны характеризуются специфическими вариантами мутаций:

• Экзон 18: точечные мутации серии G719X, приводящие к замене аминокислоты глицина в позиции 719.
• Экзон 19: делеции в пределах рамки считывания, чаще всего затрагивающие кодоны 746–750.
• Экзон 21: наиболее частые мутации L858R (замена лейцина на аргинин в позиции 858) и более редкая L861Q.
• Экзон 20: преимущественно включает инсерционные мутации и ключевую точечную мутацию T790M. Эта аберрация чаще всего связана с первичной или вторичной (приобретённой) резистентностью к терапии ингибиторами EGFR 1-го и 2-го поколений.

При других онкологических заболеваниях (кроме НМРЛ) мутации в гене EGFR встречаются редко и, как правило, не являются мишенями для таргетной терапии.

Какие методы диагностики применяют для выявления мутаций в экзонах 18-21?

Диагностика мутаций EGFR в раке легких проводится на биоптатах опухоли, цитологии или жидкостной биопсии (кровь). Основные методы: ПЦР в реальном времени (быстро выявляет делеции экзона 19, L858R экзона 21), NGS (секвенирование следующего поколения – «золотой стандарт» для всех экзонов 18–21 и редких вариантов), ИФА для экспрессии белка.

Какие препараты эффективны против мутаций в экзонах 18-21?

Эффективны ингибиторы ТК первого поколения, такие как гефитиниб и эритротиниб, а также второго поколения – афатиниб и дакомитиниб. При мутации T790M в экзоне 20 применяют третье поколение ингибитора осимертиниб, способного преодолевать лекарственную резистентность. Инсерции в 20-м экзоне обычно устойчивы к стандартным ингибиторам.

Бывают ли случаи резистентности к таргетной терапии при мутациях в экзонах 18-21?

Случаи резистентности возможны, например, мутация T790M в экзоне 20, которая часто возникает вторично после лечения ингибиторами первого или второго поколения и снижает эффективность стандартных препаратов. Инсерции в экзоне 20 также связаны с первичной резистентностью. В редких случаях устойчивость может развиваться при комбинировании других мутаций или активации альтернативных сигнальных путей, что требует применения препаратов третьего поколения или смены терапевтической стратегии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 9). С. 32 – 48.
2. Lemmon M. A., Schlessinger J., Ferguson K. M. The EGFR family: not so prototypical receptor tyrosine kinases // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014. Vol. 6(4). P. a020768. doi:10.1101/cshperspect.a020768.
3. Kaler AK, Patel K, Patil H, Tiwarekar Y, Kulkarni B, Hastak M, Athikari N, Rane S, Nikam A, Umarji S, Shaikh I, Goyle S, Mistry R. Mutational Analysis of EGFR Mutations in Non-Small Cell Lung Carcinoma-An Indian Perspective of 212 Patients. Int J Environ Res Public Health. 2022 Dec 31;20(1):758.
4. Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого: клинические рекомендации / Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». 2021.