c-Kit – это рецепторная тирозин-киназа III типа, играющая важную роль в различных биологических функциях, включая гаметогенез, меланогенез, гемопоэз, выживание клеток и апоптоз. Аберрации c-KIT, будь то гиперэкспрессия или мутации, приводящие к потере функции, участвуют в патогенезе и развитии многих видов рака, включая гастроинтестинальные стромальные опухоли, мастоцитоз, острый миелоидный лейкоз, рак молочной железы, щитовидной железы и колоректальный рак, что делает c-KIT привлекательной молекулярной мишенью для лечения рака.

Два основных подхода, обычно используемых для таргетной терапии опухолей с мутацией c-KIT, – это ингибиторы малых молекул и моноклональные антитела (мАБ). Что касается ингибиторов малых молекул, то мезилат иматиниба был первым ингибитором тирозинкиназы (ИТК), разработанным и одобренным для лечения гематологических злокачественных новообразований с аберрантной активностью ТК. Затем он был одобрен в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенной метастатической гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО).

Гастроинтестинальные стромальные опухоли являются основными злокачественными мезенхимальными новообразованиями, происходящими из желудочно-кишечного тракта. Наиболее распространенной мутацией, выявляемой при ГИСО, является активационная мутация c-KIT, составляющая 75–80% случаев, за ней следует мутация рецептора альфа фактора роста тромбоцитов (PDGFRA), которая составляет около 10–15%. Мутации в гене KIT в основном были выявлены во внутриклеточном околомембранном домене в экзоне 11, за которым следуют внеклеточный домен димеризации в экзоне 9, домен связывания АТФ в экзонах 13 и 14 и активационная петля в экзоне 17, что приводит к экспрессии укороченного белка c-KIT/CD117.

Мезилат иматиниба – производное 2-фениламинопиримидина, действующее как низкомолекулярный ингибитор рецепторных тирозинкиназ. Он считается препаратом первой линии для лечения пациентов с ГИСТ с мутациями c-KIT или PDGFRA. Многие исследования показали, что чувствительность клеток ГИСТ к иматинибу в первую очередь зависит от генотипа популяции опухолевых клеток, поскольку пациенты с мутациями в экзоне 11 гена c-KIT более клинически восприимчивы к терапии иматинибом по сравнению с пациентами с мутациями в экзоне 9 гена c-KIT. Сопротивление иматинибу часто возникает из-за вторичных мутаций в экзонах 13/14 (АТФ-домен) или 17/18 (активационная петля), которые мешают связыванию препарата и реактивируют сигналы c-Kit/PDGFRA. Для таких случаев используют сунитиниб или ригорафиниб.

Помимо гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ), мутации c-Kit часто встречаются в мастоцитозе (разрастание тучных клеток), остром миелоидном лейкозе (рак крови), меланоме, семинома (рак яичка), а также в некоторых опухолях молочной железы, щитовидной железы и колоректальном раке. В меланоме мутации c-Kit наблюдаются в 10–30% случаев, особенно у опухолей слизистых оболочек и акральных меланом (на ладонях/стопах).

Показания для анализа

• Подозрение на гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ)
• Морфологически подтверждённый диагноз ГИСТ для уточнения молекулярного профиля опухоли
• Выбор тактики таргетной терапии и оценка чувствительности к ингибиторам тирозинкиназ (иматиниб и др.)
• Прогнозирование течения заболевания и риска рецидива
• Подбор дозы и оценка эффективности таргетного лечения
• Признаки лекарственной резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки не требуется,

Нормы и расшифровка результатов анализа на мутации в гене c-kit экзоны 9, 11, 13, 17

Наличие активирующей мутации в 9-м или 11-м экзоне гена c-KIT является клинически значимым признаком и свидетельствует о высокой вероятности эффективности терапии ингибиторами KIT, в первую очередь иматинибом. Такие мутации характерны для гастроинтестинальных стромальных опухолей и ассоциированы с хорошим ответом на таргетное лечение у пациентов с нерезектабельными, рецидивирующими или метастатическими формами заболевания.

Выявление патогенной мутации в 17-м экзоне гена c-KIT ассоциировано с низкой чувствительностью или минимальным ответом на терапию иматинибом, что может указывать на необходимость пересмотра схемы лечения или выбора альтернативных таргетных препаратов.

Почему мутации в гене c-KIT так важны для диагностики и лечения опухолей?

Этот ген кодирует рецептор тирозинкиназы, участвующий в регуляции роста и выживания клеток. Активирующие мутации приводят к постоянной активации сигнальных путей, что вызывает неконтролируемое деление опухолевых клеток. Выявление мутаций c-KIT подтверждает молекулярную природу опухоли и позволяет прогнозировать чувствительность к таргетной терапии. В частности, мутации в экзонах 9 и 11 ассоциированы с хорошим ответом на ингибиторы KIT, тогда как мутации в экзоне 17 часто связаны с лекарственной резистентностью.

Как мутация в экзоне 11 влияет на прогноз при гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST)?

Мутация в 11-м экзоне гена c-KIT является наиболее частой при гастроинтестинальных стромальных опухолях и имеет важное прогностическое и терапевтическое значение. Такие мутации приводят к активации рецептора KIT и росту опухоли, но при этом они хорошо поддаются таргетному лечению. У пациентов с GIST и мутацией в экзоне 11, как правило, отмечается лучший ответ на терапию иматинибом, более выраженное уменьшение опухоли и более длительный контроль заболевания по сравнению с другими молекулярными вариантами. Это связано с высокой чувствительностью опухолевых клеток к ингибированию KIT. В целом наличие мутации в экзоне 11 рассматривается как относительно благоприятный прогностический фактор, особенно у пациентов с нерезектабельными, рецидивирующими или метастатическими формами GIST, при условии своевременного назначения таргетной терапии.

Какие методы применяют для выявления мутаций в гене c-KIT?

Для этой цели применяются молекулярно-генетические методы исследования опухолевой ткани. Наиболее распространены полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующим секвенированием.

Возможно ли проведение таргетной терапии при разных типах мутаций?

Эффективность лечения напрямую зависит от локализации и характера мутаций. Наиболее благоприятным вариантом считаются активирующие мутации в экзонах 9 и 11, при которых опухолевые клетки чувствительны к ингибиторам тирозинкиназы, прежде всего иматинибу. В этих случаях таргетная терапия позволяет добиться выраженного и длительного контроля заболевания.

При мутациях в других экзонах, таких как 13 и 17, ситуация более сложная. Мутации в 13-м экзоне могут сохранять частичную чувствительность к терапии, тогда как изменения в 17-м экзоне часто связаны с первичной или приобретённой резистентностью к иматинибу. В таких случаях возможно применение альтернативных таргетных препаратов или смена терапевтической стратегии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Evans EK, Gardino AK, Kim JL, Hodous BL, Shutes A, Davis A, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med 2017;9:eaao1690.
2. Рукша Т.Г., Сергеева Е.Ю., Фефелова Ю.А., Хоржевский В.А. Значение мутаций гена C-KIT в диагностике и прогнозе течения злокачественных опухолей. Архив патологии. 2021;83(4):61 68.
3. Никулин М. П. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей //Злокачественные опухоли. – 2021. – Т. 10. – №. 3s2-1. – С. 510-518.
4. Abdellateif MS, Bayoumi AK, Mohammed MA. c-Kit Receptors as a Therapeutic Target in Cancer: Current Insights. Onco Targets Ther. 2023;16:785-799.
5. Xu, Z., Huo, X., Tang, C. et al. Frequent KIT Mutations in Human Gastrointestinal Stromal Tumors. Sci Rep 4, 5907 (2015). https://doi.org/10.1038/srep05907.