Анализ на полиморфизм rs3918290 гена DPYD проводится для оценки индивидуальной переносимости и безопасности применения противоопухолевых препаратов, содержащих фторпиримидины – таких как 5-фторурацил (5-FU), капецитабин и тегафур. Эти средства широко используются при лечении различных злокачественных опухолей – колоректального, молочной, желудочной и других видов рака.

Ген DPYD (дигидропиримидиндегидрогеназа) кодирует фермент, отвечающий за расщепление и инактивацию 5-фторурацила в организме. При наличии определённых генетических вариантов, включая полиморфизм rs3918290 (DPYD*2A), активность фермента значительно снижается или полностью утрачивается. В результате лекарство не разрушается должным образом и накапливается в токсичных концентрациях.

Наличие такой мутации повышает риск тяжёлых побочных эффектов – выраженной миелосупрессии, поражения слизистых, диареи, нейротоксичности и других осложнений, которые могут быть опасны для жизни.

Исследование позволяет выявить пациентов с пониженной активностью фермента DPYD ещё до начала химиотерапии. Это даёт возможность врачу подобрать индивидуальную дозу препарата или выбрать альтернативную схему лечения, снижая вероятность тяжёлых реакций и повышая безопасность терапии.

Показания для анализа на ген DPYD

Исследование полиморфизма rs3918290 гена DPYD рекомендуется проводить перед началом лечения препаратами фторпиримидинового ряда – 5-фторурацилом, капецитабином, тегафуром и их комбинациями.

Основные показания:

• планируемая химиотерапия с применением фторпиримидинов при опухолях желудочно-кишечного тракта, молочной железы, головы и шеи;
• индивидуальный подбор дозы для повышения безопасности терапии;
• случаи тяжёлой токсичности при предыдущем курсе лечения фторпиримидинами;
• наследственная предрасположенность к непереносимости химиотерапии (тяжёлые реакции у близких родственников).

Подготовка к исследованию

Желательно сдавать кровь натощак – не есть за 4–6 часов до взятия. За сутки до анализа рекомендуется избегать алкоголя и чрезмерных физических нагрузок.

Что показывает анализ на ген DPYD

Тест выявляет наличие или отсутствие генетического варианта rs3918290 (DPYD*2A), который влияет на активность фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). Этот фермент отвечает за метаболизм и выведение фторпиримидиновых препаратов, применяемых в химиотерапии.

Нормы и расшифровка результатов

Мутация не обнаружена, пациент имеет нормальную активность фермента DPD. Риск выраженных токсических реакций при применении 5-фторурацила и его аналогов минимален.

Положительный результат:

• Гетерозиготное состояние (носительство одной мутантной аллели): активность фермента снижена, возможна умеренная токсичность. Врач может скорректировать дозу препарата или подобрать щадящую схему терапии.
• Гомозиготное состояние (две мутантные аллели): фермент практически неактивен, применение фторпиримидинов противопоказано из-за высокого риска тяжёлых осложнений.

Результаты анализа не используются для постановки диагноза, но имеют решающее значение для выбора безопасной дозы и схемы противоопухолевого лечения. Интерпретацию проводит врач-онколог или клинический фармаколог с учётом общего состояния пациента и плана терапии.

Какую функцию выполняет ген DPYD и какой фермент он кодирует?

Ген расположен на длинном плече 1-й хромосомы и играет ключевую роль в метаболизме пиримидинов – компонентов ДНК и РНК. Он кодирует фермент дигидропиримидиндегидрогеназу (DPD), участвующую в распаде урацилa, тимина и ряда противоопухолевых лекарственных веществ. Основная функция фермента DPD – катализировать первый и самый важный этап деградации пиримидинов, превращая их в менее активные соединения. Этот же фермент отвечает за инактивацию препаратов, содержащих 5-фторурацил (5-FU) и его производные. Более 80% введённого 5-фторурацила разрушается именно под действием дигидропиримидиндегидрогеназы. Поэтому активность фермента напрямую определяет, как быстро лекарство будет выведено из организма и насколько безопасно оно подействует. При снижении или отсутствии активности DPD – например, из-за мутаций в гене DPYD, включая полиморфизм rs3918290 (DPYD*2A) – метаболизм фторпиримидинов резко замедляется. Это приводит к их накоплению и развитию выраженной токсичности: поражения костного мозга, слизистых, кишечника и нервной системы.

Что такое полиморфизм rs3918290 (DPYD*2A) и в чём его молекулярная особенность?

Полиморфизм rs3918290, известный также как DPYD*2A, – это одно из наиболее значимых генетических изменений в гене DPYD, определяющее индивидуальную чувствительность к препаратам фторпиримидинового ряда. На молекулярном уровне этот вариант представляет собой замену одной пары нуклеотидов (G>A) в участке гена, отвечающем за правильное «считывание» информации при синтезе фермента дигидропиримидиндегидрогеназы. В результате возникает ошибка сплайсинга – процесс сборки зрелой молекулы РНК нарушается, и в структуре гена пропускается часть экзона. Это приводит к образованию укороченного, нефункционального белка, лишённого ферментативной активности.

Каков механизм развития нежелательных реакций при сниженной активности DPD?

В норме именно DPD отвечает за инактивацию более 80% введённого лекарственного вещества, превращая его в неактивные метаболиты, которые затем выводятся из организма. Когда активность фермента снижена, метаболизм препарата резко замедляется. 5-фторурацил и его активные метаболиты накапливаются в крови и тканях, что приводит к длительному цитотоксическому воздействию на быстро делящиеся клетки. В результате развиваются тяжёлые побочные эффекты:

• миелосупрессия (подавление кроветворения), вызывающая анемию, лейкопению и тромбоцитопению;
• тяжёлые поражения слизистых оболочек – стоматит, эзофагит, энтероколит;
• диарея и дегидратация вследствие повреждения эпителия кишечника;
• неврологические и кожные проявления, включая фоточувствительность, парестезии, судороги.

Какие методы лабораторной диагностики применяются для выявления полиморфизма rs3918290?

Для определения генетического варианта rs3918290 применяются молекулярно-генетические методы, основанные на анализе ДНК. Исследование проводится один раз в жизни, поскольку генотип человека остаётся неизменным.

1. Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Наиболее распространённый и доступный метод. С помощью ПЦР-диагностики проводится амплификация (копирование) участка гена DPYD, содержащего интересующий полиморфизм. Далее применяется аллель-специфичная ПЦР или ПЦР с последующим анализом продуктов (ПЦР-РФЛП), позволяющая отличить нормальный и мутантный варианты.
2. Реал-тайм ПЦР (qPCR). Современная высокоточная модификация метода, при которой определение мутации происходит в режиме реального времени с использованием флуоресцентных зондов. Обеспечивает быстрое и надёжное выявление rs3918290.
3. Секвенирование ДНК. Методы Сэнгер-секвенирования или NGS (секвенирование нового поколения) применяются в сложных или спорных случаях, а также при необходимости одновременного анализа нескольких мутаций в гене DPYD. Эти технологии позволяют определить точную последовательность нуклеотидов и подтвердить наличие конкретного полиморфизма.

Какое значение имеет фармакогенетическое тестирование DPYD перед назначением химиотерапии?

Анализ на полиморфизм rs3918290 (DPYD*2A) позволяет выявить пациентов с пониженной активностью фермента DPD до начала терапии фторпиримидинами. Это снижает риск тяжёлой токсичности – миелосупрессии, поражения слизистых и нервной системы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мирзаев К.Б., Федоринов Д.С., Акмалова К.А. и др. Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди 9 этнических групп Российской Федерации. Терапевтический архив. 2020; 92 (8): 43–51. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000719.
2. Федоринов Д. С., Гейдаров Р. Н., Шашков И. А., Михайлович В. М., Лядова М. А., Покатаев И. А., Лядов В.К . Фармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта: предварительный анализ // Современная онкология. – 2021. – Т. 23. – № 2. – C. 314-318.
3. Deenen M. J., Meulendijks D. Recommendation on testing for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in the ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer //Annals of Oncology. – 2017. – Т. 28. – №. 1. – С. 184.
4. Dean L, Kane M. Fluorouracil Therapy and DPYD Genotype. 2016 Nov 3 [Updated 2025 Aug 14]. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al., editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012.
5. de Moraes FCA, de Almeida Barbosa AB, Sano VKT, Kelly FA, Burbano RMR. Pharmacogenetics of DPYD and treatment-related mortality on fluoropyrimidine chemotherapy for cancer patients: a meta-analysis and trial sequential analysis. BMC Cancer. 2024 Sep 30;24(1):1210.
6. Дремук И.А. Ген DPYD: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2022.