Способность организма перерабатывать лекарственные препараты во многом определяется набором ферментов печени, среди которых ключевую роль играют цитохромы P450. Один из них CYP2C9, который ответственен за метаболизм значительной доли всех применяемых в клинике медикаментов. Активность этого фермента не одинакова у разных людей: она заложена генетически и определяется вариантами, унаследованными от родителей. Анализ полиморфизмов гена CYP2C9 позволяет заблаговременно выявить пациентов, у которых стандартные дозы препаратов могут оказаться избыточными и вызвать нежелательные реакции.

Биологическая роль цитохрома CYP2C9

CYP2C9 – фермент из суперсемейства цитохромов P450, локализованный преимущественно в клетках печени. Его основная задача – окислительная биотрансформация ксенобиотиков: чужеродных для организма веществ, включая лекарственные препараты, пищевые компоненты и токсины. В результате этой реакции гидрофобные молекулы превращаются в более водорастворимые метаболиты, которые затем выводятся с мочой или желчью.

На долю CYP2C9 приходится около 15-20% всех цитохромов P450 печени, что делает его одним из наиболее значимых ферментов лекарственного метаболизма. Субстратами CYP2C9 являются препараты с узким терапевтическим индексом – то есть такие, у которых разрыв между эффективной и токсической дозой невелик. Именно это делает генетические вариации в активности фермента клинически значимыми.

Полиморфизмы CYP2C9: что это и почему важно

Полиморфизм – это устойчивая генетическая вариация, встречающаяся в популяции с частотой не менее 1%. Ген CYP2C9 имеет несколько десятков известных вариантов, однако клиническое значение установлено прежде всего для двух однонуклеотидных полиморфизмов (SNP).

• rs1799853 (аллель CYP2C9*2) – замена в 144-м кодоне гена, приводящая к замене аргинина на цистеин в структуре белка. Следствием является снижение каталитической активности фермента примерно до 12% от нормы.
• rs1057910 (аллель CYP2C9*3) – замена в 359-м кодоне, в результате которой изолейцин заменяется на лейцин. Этот вариант оказывает более выраженное влияние: активность фермента снижается до 5% от исходного уровня.

В зависимости от комбинации унаследованных аллелей пациента относят к одной из четырёх фармакогенетических групп: нормальный метаболайзер (два функциональных аллеля *1/*1), промежуточный метаболайзер (один сниженный аллель: *1/*2 или *1/*3), медленный метаболайзер (два сниженных аллеля: *2/*2, *2/*3 или *3/*3) и ультрабыстрый метаболайзер (усиленная функция, актуальна для других генов CYP). 

Частота аллелей *2 и *3 в европейской популяции составляет около 11% и 7% соответственно, что делает их клинически значимыми для широкой практики.

Клиническое значение снижения активности CYP2C9

У медленных и промежуточных метаболайзеров препараты – субстраты CYP2C9 – выводятся из организма медленнее, чем у пациентов с нормальной активностью фермента. При назначении стандартной дозы это приводит к накоплению действующего вещества в крови и повышению риска токсических эффектов. При этом внешне такой пациент ничем не отличается от других – снижение активности фермента клинически никак не проявляется до момента приёма препарата.

Для препаратов с узким терапевтическим индексом – варфарина, фенитоина, глипизида, ибупрофена – разница в концентрации между нормальным и медленным метаболайзером может быть двух-трёхкратной при одинаковой дозе. Именно это обусловливает необходимость фармакогенетического тестирования перед назначением таких лекарств.

Примеры лекарств, метаболизм которых зависит от CYP2C9

• Антикоагулянты: варфарин – наиболее изученный субстрат CYP2C9. У медленных метаболайзеров требуемая терапевтическая доза варфарина значительно ниже стандартной; без учёта фармакогенетики риск кровотечений резко возрастает.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): ибупрофен, диклофенак, целекоксиб, мелоксикам – при сниженной активности CYP2C9 их концентрация в крови повышается, увеличивая риск желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений.
• Сахароснижающие препараты: глипизид, глибенкламид, толбутамид – у медленных метаболайзеров возрастает риск гипогликемии при стандартном дозировании.
• Противоэпилептические средства: фенитоин – препарат с очень узким терапевтическим окном; накопление при сниженном метаболизме чревато нейротоксичностью.
• Другие субстраты: лозартан, флуоксетин, амитриптилин, тамоксифен, S-варфарин, валсартан.

Риски и осложнения при наличии полиморфизмов

Клинические последствия сниженной активности CYP2C9 определяются конкретным препаратом и степенью снижения функции фермента. При приёме варфарина без учёта фармакогенетики носители аллелей *2 и *3 имеют достоверно более высокий риск серьёзных кровотечений – в первую очередь внутричерепных – в начале терапии. По данным ряда исследований, носительство аллеля *3 увеличивает риск тяжёлых геморрагических осложнений в 2–3 раза по сравнению с пациентами *1/*1.

При терапии НПВП медленные метаболайзеры подвержены большему риску желудочно-кишечных кровотечений и нефротоксичности даже при стандартных дозах. 

При лечении противосудорожными препаратами – риск нейротоксичности (нистагм, атаксия, угнетение сознания). При сахароснижающей терапии – эпизоды тяжёлой гипогликемии. Во всех случаях осложнений можно избежать путём коррекции дозы или выбора альтернативного препарата с другим метаболическим путём.

Показания к анализу полиморфизмов CYP2C9

• Планируемое назначение варфарина или других антикоагулянтов – витамин К-зависимых, метаболизируемых через CYP2C9.
• Назначение противоэпилептических препаратов (фенитоин) с узким терапевтическим индексом.
• Длительная терапия НПВП, особенно у пожилых пациентов и лиц с факторами риска желудочно-кишечных осложнений.
• Сахароснижающая терапия препаратами сульфонилмочевины (глипизид, глибенкламид).
• Необъяснимые нежелательные реакции на лекарства в анамнезе при применении стандартных доз.
• Семейный анамнез непереносимости лекарственных препаратов или тяжёлых лекарственных осложнений.
• Планирование онкологического лечения с применением тамоксифена или других субстратов CYP2C9.
• Комплексное фармакогенетическое тестирование перед назначением полипрагмазии у пожилых пациентов.

Интерпретация результатов анализа

Результат анализа представляется в виде генотипа по двум исследуемым локусам – rs1799853 и rs1057910 – с указанием сочетания аллелей и соответствующего фенотипа метаболизма.

• Нормальный метаболайзер (*1/*1): активность CYP2C9 не снижена, стандартные дозы препаратов применимы без поправок по данному гену.
• Промежуточный метаболайзер (*1/*2 или *1/*3): активность умеренно снижена. При назначении препаратов с узким терапевтическим индексом может потребоваться уменьшение начальной дозы и более частый мониторинг.
• Медленный метаболайзер (*2/*2, *2/*3 или *3/*3): активность существенно снижена. 

Для большинства субстратов CYP2C9 требуется значительная коррекция дозы или выбор альтернативного препарата. Решение принимается врачом с учётом конкретного лекарства, клинической ситуации и данных терапевтического лекарственного мониторинга.

Важно: результат фармакогенетического анализа постоянен – генотип не меняется в течение жизни, поэтому исследование проводится однократно.

Почему важно своевременно выявлять полиморфизмы CYP2C9

Тестирование на полиморфизмы CYP2C9 позволяет перейти от стандартного к персонализированному дозированию ещё до начала терапии – до того, как возникнут нежелательные реакции. Это особенно важно при препаратах с узким терапевтическим окном, где цена ошибки в дозировании высока: кровотечение на фоне варфарина, нейротоксичность фенитоина или тяжёлая гипогликемия – каждое из этих осложнений потенциально жизнеугрожающе.

Тестирование на полиморфизмы CYP2C9 информирует не только о конкретном назначаемом препарате, но и обо всех будущих клинических ситуациях, где пациенту могут потребоваться субстраты этого фермента.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кукес В.Г., Раменская Г.В., Сычёв Д.А. и др. Клиническая фармакогенетика изофермента цитохрома Р-450 2С9. Клиническая фармакология и терапия. 2005; (4): 60–63.
2. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Полиморфизм гена цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология. 2008; 48(3): 52–57.
3. Rettie A.E., Jones J.P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2005; 45: 477–494. 
4. Daly A.K. Pharmacogenomics of CYP2C9: functional and clinical considerations. Pharmacogenomics Journal. 2018; 18(2): 178–187. 
5. Aithal G.P., Day C.P., Kesteven P.J., Daly A.K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet. 1999; 353(9154): 717–719.