Билирубиновая интоксикация развивается при накоплении билирубина в крови и тканях выше уровня, который организм способен безопасно связать и вывести. Чтобы понять, почему это происходит, важно представлять нормальный путь билирубина – от образования до экскреции.

Билирубин – конечный продукт катаболизма гема, входящего в состав гемоглобина эритроцитов. Ежедневно в организме взрослого человека разрушается около 1% циркулирующих эритроцитов, что даёт примерно 250-350 мг билирубина в сутки. Вновь образованный билирубин нерастворим в воде (непрямой, или несвязанный) и переносится в кровотоке в комплексе с альбумином. В печени он захватывается гепатоцитами, конъюгируется с глюкуроновой кислотой (превращаясь в прямой, или связанный) и выделяется с жёлчью в кишечник, где бактерии преобразуют его в уробилиноген и стеркобилин. Небольшое количество уробилиногена всасывается обратно в кровь и выводится почками с мочой.

Нарушение на любом из этих этапов ведёт к гипербилирубинемии. По механизму выделяют три основных типа:

1. Надпечёночная (гемолитическая): избыточное разрушение эритроцитов превышает конъюгационную ёмкость печени. Нарастает преимущественно непрямой билирубин – именно он обладает нейротоксичностью, поскольку липофилен и способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Причины: аутоиммунная гемолитическая анемия, наследственные гемолитические анемии (серповидно-клеточная, талассемия, сфероцитоз), малярия, трансфузионные реакции, гемолитическая болезнь новорождённых (ГБН) при резус- или АВ0-конфликте.
2. Печёночная (гепатоцеллюлярная): повреждение гепатоцитов нарушает захват, конъюгацию и экскрецию билирубина. Повышаются обе фракции – прямая и непрямая. Причины: острые и хронические гепатиты вирусной, алкогольной, токсической и аутоиммунной этиологии; цирроз печени; острая печёночная недостаточность; лекарственное повреждение (парацетамол, противотуберкулёзные препараты, статины). Синдром Жильбера – наследственный дефицит фермента конъюгации (UGT1A1) – вызывает доброкачественную изолированную непрямую гипербилирубинемию, не сопровождающуюся интоксикацией.
3. Подпечёночная (холестатическая): нарушение оттока желчи при сохранной конъюгационной функции печени ведёт к накоплению преимущественно прямого билирубина. Причины: желчнокаменная болезнь с обтурацией общего желчного протока, рак головки поджелудочной железы, стриктуры желчевыводящих путей, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит. Прямой билирубин водорастворим, выводится с мочой (придавая ей тёмный цвет) и менее нейротоксичен, чем непрямой, однако длительный холестаз сопровождается системной интоксикацией желчными кислотами.

Степень токсического воздействия билирубина определяется прежде всего уровнем несвязанной (неальбуминовой) фракции непрямого билирубина. При гипоальбуминемии, ацидозе или применении препаратов, вытесняющих билирубин из связи с альбумином (сульфаниламиды, некоторые НПВС), токсическая нагрузка на ткани резко возрастает даже при умеренном общем повышении билирубина.

Симптомы билирубиновой интоксикации у взрослых и новорождённых

У взрослых

Билирубиновая интоксикация у взрослых манифестирует прежде всего желтухой – иктеричным окрашиванием склер, слизистых оболочек и кожи. Желтуха становится визуально различимой при уровне общего билирубина выше 35-40 мкмоль/л (норма до 20,5 мкмоль/л). Оттенок желтухи ориентировочно указывает на механизм: лимонно-жёлтый цвет характерен для гемолиза, тёмно-жёлтый с зеленоватым оттенком для холестаза, шафрановый для паренхиматозного поражения.

Сопутствующие симптомы билирубиновой интоксикации у взрослых:

• кожный зуд;
• потемнение мочи (цвет «тёмного пива»);
• обесцвечивание кала (ахолия);
• диспепсия (тошнота, снижение аппетита, тяжесть в правом подреберье);
• астения, слабость;
• неврологические симптомы при тяжёлой гипербилирубинемии: головная боль, раздражительность, нарушение сна; при декомпенсации печёночной функции признаки энцефалопатии.

У новорождённых

Физиологическая желтуха новорождённых возникает у 60-80% доношенных детей на 2-4-е сутки жизни и обусловлена транзиторной незрелостью конъюгационных ферментов на фоне повышенного гемолиза фетального гемоглобина. При уровне билирубина ниже безопасных пороговых значений (определяются номограммами с учётом гестационного возраста) лечения не требует и проходит самостоятельно к 2-й неделе жизни.

Патологическая желтуха новорождённых отличается ранним началом (первые 24 часа), высокой скоростью нарастания билирубина (>85 мкмоль/л в сутки), значениями выше безопасных порогов и затяжным течением. Причины: гемолитическая болезнь новорождённых, сепсис, врождённые нарушения метаболизма билирубина (синдром Криглера–Найяра), полицитемия, кефалогематома.

Опасность для мозга: ядерная желтуха

Ядерная желтуха (билирубиновая энцефалопатия) – наиболее грозное осложнение тяжёлой гипербилирубинемии, развивающееся преимущественно у новорождённых. У взрослых с интактным гематоэнцефалическим барьером проникновение непрямого билирубина в ЦНС наблюдается лишь при крайне высоких концентрациях или грубых нарушениях барьерной функции.

Механизм повреждения: несвязанный непрямой билирубин, будучи липофильным, проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается преимущественно в базальных ганглиях, гиппокампе, мозжечке и стволе мозга – структурах с высокой метаболической активностью. Там он ингибирует митохондриальное дыхание и нарушает синтез нейромедиаторов, вызывая гибель нейронов.

Клинически острая билирубиновая энцефалопатия у новорождённых развивается в три фазы. Ранняя фаза (первые 1-2 суток): снижение сосательного рефлекса, вялость, монотонный высокочастотный крик, мышечная гипотония. Промежуточная фаза: опистотонус (дугообразное выгибание тела), ретроколлис (запрокидывание головы), лихорадка, пронзительный крик, судороги. Поздняя фаза: спастичность, глубокое угнетение или гиперактивность. Хроническая форма проявляется атетоидным церебральным параличом, нарушением слуха (высокочастотная нейросенсорная тугоухость), параличом взора вверх и умственной отсталостью.

Пороговые значения билирубина, при которых возникает риск ядерной желтухи у доношенных новорождённых, составляют около 340-430 мкмоль/л, однако у недоношенных, при сепсисе, гипоальбуминемии или ацидозе опасный уровень существенно ниже. Именно поэтому решение о начале фототерапии или обменного переливания крови принимается не по абсолютному значению билирубина, а по номограммам с учётом гестационного возраста и факторов риска.

Методы лечения билирубиновой интоксикации

1. Фототерапия – метод первой линии при патологической желтухе новорождённых. Синий свет с длиной волны 460-490 нм вызывает фотоизомеризацию молекул непрямого билирубина в коже: образуются водорастворимые изомеры (люмирубин и фотобилирубин), которые выводятся с желчью и мочой без участия конъюгационных ферментов печени.
2. При билирубине, достигающем критических значений, и признаках острой энцефалопатии проводится обменное переливание крови – двукратная замена ОЦК новорождённого донорской кровью, что обеспечивает быстрое снижение уровня билирубина примерно на 50% и одновременно удаляет сенсибилизированные эритроциты при ГБН. Процедура выполняется в условиях отделения реанимации новорождённых и сопряжена с рисками (тромбоэмболия, электролитные нарушения, инфекция), поэтому показания строго регламентированы.
3. При гемолитической желтухе новорождённых применяется внутривенный иммуноглобулин – он снижает гемолиз, конкурируя с антителами за Fc-рецепторы эритроцитов. При холестатической гипербилирубинемии у взрослых назначается урсодезоксихолевая кислота – она снижает токсичность желчи и улучшает желчеотток.
4. При механической желтухе вследствие обструкции желчевыводящих путей (конкременты, опухоль) показано восстановление желчеоттока: эндоскопическая папиллосфинктеротомия с экстракцией конкрементов, стентирование общего желчного протока или хирургическое дренирование.

Профилактика билирубиновой интоксикации

У новорождённых

Основа антенатальной профилактики гемолитической болезни – введение антирезусного иммуноглобулина (анти-D) резус-отрицательной матери на 28-й неделе беременности и в течение 72 часов после родов. Этот метод снизил заболеваемость тяжёлой ГБН более чем на 90%.

Раннее и частое грудное вскармливание (8-12 раз в сутки) ускоряет пассаж мекония – основного депо билирубина в кишечнике новорождённого – и снижает выраженность физиологической желтухи. Скрининг гипербилирубинемии перед выпиской (чрескожная билирубинометрия или анализ крови) позволяет выявить детей с высоким риском и обеспечить своевременное наблюдение.

У взрослых

Профилактика гепатоцеллюлярной желтухи: вакцинация против гепатитов A и B, отказ от злоупотребления алкоголем, осторожное применение гепатотоксичных препаратов с контролем печёночных ферментов при длительных курсах. При хронических заболеваниях печени регулярное наблюдение у гепатолога.

Профилактика холестатической желтухи – своевременное лечение желчнокаменной болезни и контроль массы тела. При синдроме Жильбера специального лечения не требуется, однако следует избегать длительного голодания, алкоголя и препаратов-конкурентов за связывание с альбумином.

При появлении желтухи, потемнении мочи или обесцвечивании кала необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дегтярёв Д.Н., Иванов Д.О. Желтухи новорождённых. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
2. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н. Холестаз: клинические рекомендации Российского общества по изучению печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 25(2): 24–39.
3. Неонатология: национальное руководство. Под ред. Володина Н.Н. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
4. American Academy of Pediatrics. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004; 114(1): 297–316.
5. Watchko JF, Tiribelli C. Bilirubin-induced neurologic damage — mechanisms and management approaches. N Engl J Med. 2013; 369(21): 2021–2030.
6. Fevery J. Bilirubin in clinical practice: a review. Liver Int. 2008; 28(5): 592–605.