Циклоспорин – это липофильный полипептид, иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения после трансплантации солидных органов; он подавляет активацию Т-клеток, ингибируя кальциневрин и снижая выработку интерлейкина-2 (ИЛ-2). Когда пациенту проводят трансплантацию органа, его иммунная система распознает трансплантат как чужеродное вещество и начинает атаковать его так же, как и любые инвазивные бактерии или вирусы. Циклоспорин влияет на способность определенных белых кровяных клеток в иммунной системе реагировать на эту чужеродную ткань. В результате пересаженный орган имеет больше шансов на жизнеспособность. Циклоспорин обычно используется при трансплантации почек, сердца, печени и других органов.

Наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность абсорбции, периода полувыведения и других фармакокинетических параметров действия этого препарата. Циклоспорин интенсивно метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 3A4, образуя по меньшей мере 30 менее активных метаболитов, многие из которых обнаруживаются с помощью иммуноферментного анализа. Циклоспорин известен своими многочисленными лекарственными взаимодействиями, включая повышение нейро- и нефротоксичности при одновременном применении с антибиотиками, противогрибковыми препаратами или другими иммунодепрессантами. Циклоспорин имеет узкий терапевтический диапазон и часто сопровождается побочными эффектами, что делает необходимым терапевтический лекарственный мониторинг.

Поскольку 80% циклоспорина депонируется в эритроцитах, для анализа предпочтительнее использовать цельную кровь. Доза корректируется на начальном этапе (до 2 месяцев после трансплантации) для поддержания концентрации, как правило, в диапазоне от 150 до 400 нг/мл. Целевые минимальные концентрации варьируются в зависимости от клинического протокола и типа трансплантата, риска отторжения, сопутствующих иммуносупрессивных препаратов и токсичности. После первых 2 послеоперационных месяцев целевой диапазон обычно ниже и составляет от 75 до 300 нг/мл. Переход между лекарственными формами обычно осуществляется в той же дозе, но с контролем концентрации препарата.

Было также установлено, что иммуносупрессивные свойства циклоспорина полезны при лечении симптомов некоторых аутоиммунных и других заболеваний. Эти состояния характеризуются реакцией иммунной системы на собственные клетки или ткани организма. Циклоспорин помогает контролировать иммунный ответ в таких случаях, уменьшая тяжесть симптомов. Примерами таких заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, апластическая анемия и болезнь Крона. В случаях, когда симптомы считаются тяжелыми, обширными и приводящими к инвалидности, может быть назначен циклоспорин.

Анализ на циклоспорин измеряет количество действующего вещества в крови. Исследование помогает убедиться, что его концентрация находится в терапевтическом диапазоне. Если уровень слишком низкий, может произойти отторжение органа (в случае трансплантации) или симптомы могут возобновиться (при аутоиммунных заболеваниях). Также важно убедиться, что уровень не слишком высокий и не приведет к токсическому эффекту.

Показания для анализа на циклоспорин

• Подбор или коррекция дозы препарата в целях иммуносупрессии.
• Подозрение на токсическое воздействие на организм вследствие превышения дозы препарата.
• Оценка лекарственного взаимодействия при приеме циклоспорина.

Всасывание и метаболизм пероральных доз циклоспорина могут значительно различаться у разных пациентов и даже у одного и того же пациента в зависимости от времени приема дозы и употребляемой пищи. В случае трансплантации почки определение уровня циклоспорина в крови может помочь отличить отторжение почки от повреждения почек, вызванного высокими дозами этого препарата.

Применение циклоспорина связано с рядом токсических побочных эффектов, которых можно избежать, если контролировать его концентрацию в крови и корректировать дозу, если обнаруженный уровень слишком высок.

Часто при трансплантации пациентам назначают более высокие дозы циклоспорина в начале терапии, а затем снижают дозу в течение длительного курса лечения. В случаях ревматоидного артрита или псориаза, если пациент хорошо переносит препарат, дозу могут увеличить для дальнейшего улучшения симптомов. При каждом изменении дозы необходимо измерять концентрацию препарата в крови. Кроме того, частота анализов зависит от ряда факторов, включая тип пересаженного органа, возраст и общее состояние здоровья пациента. Например, пациенту с пересаженной печенью может потребоваться более регулярный мониторинг, поскольку циклоспорин метаболизируется в основном печенью, а нарушение функции печени может замедлить выведение циклоспорина из крови. Анализы также могут назначаться чаще при подозрении на отторжение органа или токсическое поражение почек.

К признакам или симптомам токсического действия циклоспорина относятся:

• повреждение почек
• повышенное артериальное давление
• кровотечение, отек
• гирсутизм
• гиперлипидемия

Подготовка к исследованию

Детям первого года жизни следует воздержаться от кормления в течение 30–40 минут до взятия крови. Взрослым и детям старшего возраста желательно не принимать пищу за 2–3 часа до анализа; допускается употребление чистой негазированной воды. Курение необходимо исключить минимум за 30 минут до исследования.

Нормы и расшифровка результатов

У большинства пациентов оптимальный ответ на циклоспорин достигается при минимальной концентрации в цельной крови от 100 до 400 нг/мл. Предпочтительные терапевтические диапазоны могут варьироваться в зависимости от типа трансплантации, протокола и сопутствующих лекарственных препаратов. Интерпретацию результатов исследования должен проводить специалист.

Данный анализ специфичен для циклоспорина; он не вступает в перекрестную реакцию с метаболитами циклоспорина, сиролимусом, метаболитами сиролимуса, такролимусом или метаболитами такролимуса.

Что может повлиять на результаты?

На результат анализа концентрации циклоспорина в крови в наибольшей степени влияют лекарственные взаимодействия. Ряд препаратов способен существенно изменять уровень циклоспорина, что необходимо учитывать при интерпретации результата и коррекции дозы. Концентрацию циклоспорина могут снижать барбитураты, карбамазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (при парентеральном введении), рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон.

Повышение концентрации циклоспорина возможно при приёме макролидных антибиотиков, прежде всего эритромицина и кларитромицина, противогрибковых средств азольного ряда (кетоконазол, флуконазол, итраконазол), блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, верапамил), метоклопрамида, пероральных гормональных контрацептивов, даназола, метилпреднизолона в высоких дозах, аллопуринола, амиодарона, фолиевой кислоты и её производных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Morris R. G. Cyclosporin Therapeutic Drug Monitoring – an Established Service Revisited. Clin Biochem Rev. 2003 May; 24(2): 33 – 46.
2. Kahan BD, Keown P, Levy GA, Johnston A. Therapeutic drug monitoring of immunosuppressant drugs in clinical practice. Clin Ther. 2002;24(3):330-350.
3. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов / под ред. С.В. Готье. — Т. : ООО «Издательство Триада», 2011. — 382 с.
4. Столяревич, Е.С, Суханов, А.В., Багдасарян, А.Р. и др. К вопросу об оптимизации мониторинга терапии препаратами циклоспорина в поздние сроки после аллотрансплантации почки. Нефрология и диализ, 2004. — Т. 6. — № 2. — С. 145 — 154.