Система свертывания крови (гемостаз) – это сложный каскад взаимосвязанных реакций, направленных на остановку кровотечения при повреждении сосудов и сохранение текучести крови в нормальных условиях. Она включает сосудистый, тромбоцитарный и плазменный (коагуляционный) компоненты. Ключевую роль в плазменном звене играет каскад коагуляционных факторов, которые последовательно активируются и приводят к образованию фибринового сгустка.

Фактор свертывания VII (FVII) – это витамин К-зависимая сериновая протеаза, играющая ключевую роль в нормальном гемостазе. Врожденный дефицит FVII – это редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее из-за мутации в гене F7. В этом гене выявлено значительное количество мутаций различных типов, влияющих на экспрессию, структуру и посттрансляционные изменения белка. Дефицит FVII является наиболее часто наследуемым по рецессивному типу нарушением свертываемости крови.

Ген F7, кодирующий фактор VII, расположен на 13-й хромосоме. Полиморфизм Arg353Gln (G>A) представляет собой замену гуанина на аденин, в результате чего в белке происходит аминокислотная замена аргинина на глутамин в позиции 353. Данный вариант гена может влиять на уровень и функциональную активность фактора VII в плазме крови.

Изменения в гене F7 чаще всего оказывают защитное влияние и связаны с более низким риском образования тромбов. При замене одной «буквы» ДНК – гуанина (G) на аденин (A) – меняется структура фактора VII: в его составе одна аминокислота заменяется на другую. В результате фактор VII работает менее активно, а кровь становится немного менее склонной к свертыванию, что снижает вероятность тромбообразования.

У людей с генотипом A/A активность фактора VII значительно ниже по сравнению с обычным вариантом гена, а у носителей A/G – умеренно снижена. Это считается благоприятным признаком, так как уменьшает риск тромбоэмболических осложнений. Данный генетический вариант также связывают с меньшей вероятностью инфаркта миокарда. Даже при выраженном атеросклерозе коронарных артерий у носителей аллеля A риск инфаркта ниже. Так, у людей с генотипом A/G риск инфаркта примерно в два раза меньше, чем у носителей стандартного варианта G/G.

Показания для анализа на коагуляционный фактор

1. Оценка индивидуального риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений)
2. Выяснение причин повышенной или пониженной свертываемости крови)
3. Диагностика наследственных нарушений системы гемостаза)
4. Наличие в анамнезе эпизодов необъяснимых кровотечений или тромбозов)
5. Подготовка к хирургическим вмешательствам и инвазивным процедурам)
6. Осложнения беременности (привычное невынашивание, преэклампсия, задержка развития плода))
7. Семейный анамнез тромботических или геморрагических состояний)
8. Комплексное обследование при подозрении на наследственную тромбофилию)
9. Интерпретация отклонений показателей коагулограммы)
10. Оценка факторов риска при приеме гормональных препаратов (оральные контрацептивы, ЗГТ)

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки к анализу не требуется,

Нормы и расшифровка результатов

Варианты результатов и их значение:

• G/G (Arg/Arg). Нормальный (дикий) тип гена. Активность и уровень фактора VII, как правило, соответствуют среднестатистическим значениям. Генетически обусловленных изменений свертывания, связанных с данным полиморфизмом, не выявлено.
• G/A (Arg/Gln), Гетерозиготный вариант. Может сопровождаться умеренным снижением уровня и активности фактора VII. Часто ассоциирован с несколько сниженным риском тромботических осложнений. Клиническое значение обычно проявляется только при наличии дополнительных факторов риска или других нарушений гемостаза.
• A/A (Gln/Gln). Гомозиготный вариант по редкому аллелю. Характерно более выраженное снижение активности фактора VII. Возможна склонность к замедленному свертыванию крови и повышенному риску кровоточивости, особенно при травмах или хирургических вмешательствах. Требует оценки в комплексе с коагулограммой и клиническими данными.

Интерпретация результатов должна проводиться врачом с учетом клинической картины, показателей коагулограммы, сопутствующих заболеваний, приема лекарственных препаратов и других генетических факторов системы гемостаза. Сам по себе полиморфизм Arg353Gln не является диагнозом.

Как часто нужно сдавать анализ?

Анализ F VII (Arg353Gln G>A) относится к генетическим исследованиям, поэтому его достаточно выполнить один раз в жизни. Полиморфизм гена F7 является врожденным и не изменяется с возрастом или под влиянием внешних факторов. Повторное исследование не требуется, так как результат остается постоянным.

Есть ли связь между этим полиморфизмом и заболеваниями сердца и сосудов?

Связь носит умеренный и опосредованный характер. Полиморфизм Arg353Gln влияет на уровень фактора VII в плазме: носительство аллеля A (Gln), как правило, связано со сниженной активностью и концентрацией FVII.

• У носителей генотипов G/A и A/A в ряде исследований отмечено снижение риска ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, что связывают с менее выраженной активацией свертывания.
• Генотип G/G (Arg/Arg) ассоциирован с более высокими уровнями фактора VII и, при наличии других факторов риска (гиперлипидемия, курение, сахарный диабет), может способствовать развитию атеротромбоза.
• Сам по себе данный полиморфизм не является независимой причиной сердечно-сосудистых заболеваний, а лишь модифицирует риск.

Может ли этот вариант влиять на эффективность антикоагулянтной терапии?

Полиморфизм F VII Arg353Gln (G>A) может оказывать умеренное влияние на эффективность антикоагулянтной терапии, однако сам по себе он, как правило, не является определяющим фактором ответа на лечение. Поскольку носительство аллеля A ассоциировано со сниженной концентрацией и активностью фактора VII, у таких пациентов исходный коагуляционный потенциал может быть несколько ниже. Это может приводить к более выраженному эффекту препаратов, воздействующих на витамин-K-зависимые факторы свертывания, в первую очередь антагонистов витамина K (например, варфарина). В отдельных случаях это проявляется более быстрым достижением терапевтического диапазона МНО или повышенной чувствительностью к стандартным дозам. В то же время при применении прямых оральных антикоагулянтов клинически значимого влияния данного полиморфизма, как правило, не отмечается, так как их механизм действия не связан напрямую с уровнем фактора VII.

Каким методом выявляют мутацию G>A в гене фактора VII?

Мутация выявляется методом молекулярно-генетического анализа ДНК. Наиболее часто используется полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующим анализом аллельных вариантов, включая ПЦР в реальном времени с аллель-специфическими зондами. Материалом для исследования служит венозная кровь. Метод позволяет точно определить генотип независимо от функционального состояния системы свертывания крови.

Нужно ли лечение при выявлении Arg353Gln у здорового человека?

У клинически здорового человека специальное лечение не требуется. Данный вариант является генетической особенностью, а не заболеванием, и сам по себе не приводит к развитию патологических состояний.

Носительство аллеля A может сопровождаться умеренным снижением активности фактора VII, но у большинства людей это не вызывает клинических проявлений и не требует медикаментозной коррекции. Лечебные мероприятия рассматриваются только при наличии симптомов нарушений гемостаза, сопутствующих заболеваний, выраженных отклонений коагулограммы или в ситуациях повышенного риска (хирургические вмешательства, беременность, назначение антикоагулянтов).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клинические рекомендации: Редкие коагулопатии: наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII, X. - 2023.
2. Shahbazi S, Mahdian R. Factor VII Gene Defects: Review of Functional Studies and Their Clinical Implications. Iran Biomed J. 2019 May;23(3):165-74.
3. Hunault M, Arbini A A, Lopaciuk S, Carew J A, Bauer K A. «The Arg353Gln polymorphism reduces the level of coagulation factor VII. In vivo and in vitro studies» // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 Nov; 17(11): 2825–29.
4. Pushkov, Alexandr & Blagodatskikh, Konstantin & Nikitin et al. (2011). [Polymorphic markers Ala455Val of the THBD gene and Arg353Gln of the F7 gene and association with unfavorable outcomes of coronary atherosclerosis in patients with a history of acute ischemic heart disease]. Genetika. 47. 1386-92.