Ванкомицин – гликопептидный антибиотик, применяемый для лечения тяжёлых инфекций, вызванных грамположительными бактериями, прежде всего метициллинрезистентным золотистым стафилококком (MRSA). Препарат действует путём подавления синтеза клеточной стенки бактерий: он связывается с концевыми остатками пептидогликана и блокирует его полимеризацию, что приводит к гибели микробной клетки.

Среди современных антибиотиков ванкомицин остаётся одним из немногих, сохраняющих активность против множественно резистентных возбудителей.

Ванкомицин обладает узким терапевтическим окном – диапазоном концентраций, в котором препарат проявляет клинически значимый эффект, не вызывая токсичности. Ниже этого диапазона лечение оказывается неэффективным, что ускоряет формирование резистентности; выше – нарастает риск серьёзных нежелательных реакций.

Два органа-мишени токсичности ванкомицина – почки и органы слуха. Нефротоксичность – наиболее частое осложнение при превышении терапевтических концентраций: препарат накапливается в проксимальных канальцах и вызывает их повреждение вплоть до острого почечного повреждения. Ототоксичность, хотя и встречается реже, может приводить к необратимому снижению слуха и вестибулярным нарушениям – особенно при длительном применении в высоких дозах. Риски многократно возрастают при одновременном применении других нефро- и ототоксических препаратов: аминогликозидов, петлевых диуретиков, амфотерицина В.

Поскольку фармакокинетика ванкомицина существенно варьирует между пациентами – в зависимости от функции почек, массы тела, возраста, тяжести заболевания, – стандартная дозировка по весу нередко не обеспечивает нужной концентрации у конкретного больного. Анализ на ванкомицин – это определение его концентрации в сыворотке крови, которое позволяет оценить, находится ли уровень препарата в терапевтическом диапазоне. На основании результатов врач корректирует дозу и интервал введения.

Показания для анализа на ванкомицин

• лечение тяжёлых инфекций: сепсис, эндокардит, менингит, остеомиелит, пневмония, вызванные MRSA и другими грамположительными возбудителями;
• контроль концентрации при длительной терапии;
• нарушение функции почек любой степени;
• почечная заместительная терапия;
• пациенты группы риска по токсичности;
• одновременное применение нефро- и ототоксических препаратов: аминогликозиды, петлевые диуретики, амфотерицин В, НПВС;
• подозрение на токсичность: нарастание креатинина, снижение диуреза, нарушение слуха

Подготовка к исследованию

Не употреблять пищу за 3-4 часа до взятия крови.

Нормы

Референсные значения концентрации ванкомицина в сыворотке крови: 10-40 мкг/мл.

Что означают результаты анализа на ванкомицин

Причины отклонения показателей от нормы (повышенные значения)

• передозировка;
• почечная недостаточность (замедленное выведение препарата);
• пожилой возраст;
• уменьшение интервала между введениями без учёта функции почек;
• одновременный приём препаратов, конкурирующих за почечную экскрецию;
• дегидратация;
• резкое ухудшение функции почек в процессе лечения.

Причины отклонения показателей от нормы (сниженные значения)

• недостаточная доза или слишком редкое введение;
• ожирение (изменение фармакокинетических параметров при расчёте дозы по стандартному весу);
• нарушение всасывания при внутримышечном введении;
• лекарственные взаимодействия, ускоряющие выведение ванкомицина.

Интерпретация исследования

Референсный диапазон 10-40 мкг/мл охватывает как остаточные, так и пиковые концентрации в зависимости от времени забора крови.

Остаточная концентрация (перед следующим введением) в пределах 10-20 мкг/мл соответствует терапевтическому уровню для большинства инфекций. При лечении эндокардита, менингита, тяжёлой MRSA-пневмонии целевой показатель повышается до 15-20 мкг/мл – только в этом диапазоне достигается необходимое соотношение AUC/МПК ≥ 400, обеспечивающее бактерицидный эффект.

Пиковая концентрация (через 1-2 часа после окончания инфузии) в норме составляет 25-40 мкг/мл. Её определение используется реже, главным образом при подозрении на ототоксичность или при расчёте фармакокинетических параметров.

Концентрация ниже 10 мкг/мл, независимо от времени забора, свидетельствует о субтерапевтическом уровне: вероятность клинической неудачи и селекции резистентных штаммов возрастает. Значения выше 40 мкг/мл выходят за пределы референсного диапазона и указывают на избыточное накопление препарата с высоким риском нефро- и ототоксичности.

Что может повлиять на результаты?

Время взятия крови – наиболее критичный фактор. Забор в неправильное время (не перед следующей дозой или слишком рано после предыдущей) делает результат неинформативным.

Функция почек – главный детерминант клиренса ванкомицина. Любое ухудшение почечной функции в ходе терапии (снижение СКФ, олигурия) немедленно сказывается на концентрации препарата даже без изменения дозы.

Почечная заместительная терапия существенно меняет фармакокинетику: различные режимы гемодиализа и гемофильтрации по-разному выводят ванкомицин, что делает стандартные формулы расчёта дозы неприменимыми.

Объём распределения резко увеличивается при сепсисе с капиллярной утечкой, массивных ожогах, асците, тяжёлой гипоальбуминемии – стандартная доза в этих ситуациях оказывается субтерапевтической.

Лекарственные взаимодействия: аминогликозиды, амфотерицин В, петлевые диуретики (фуросемид) усиливают нефротоксичность и могут влиять на почечный клиренс ванкомицина; пиперациллин-тазобактам в ряде исследований ассоциирован с повышенным риском нефротоксичности при комбинации с ванкомицином.

Что делать при отклонениях от нормы

При субтерапевтической концентрации первым шагом является исключение технических причин: нарушение режима введения, ошибка в расчёте дозы, неправильное время забора. Если показатель объективно низкий, дозу увеличивают или сокращают интервал между введениями.

При токсической концентрации лечащий врач решает вопрос о пропуске одной или нескольких доз до снижения уровня до терапевтического диапазона, после чего возобновляет введение в скорректированной дозе с увеличенным интервалом.

Одновременно необходимо срочно оценить функцию почек: определить креатинин, мочевину, суточный диурез. При нарастании почечной недостаточности рассматривается вопрос об отмене ванкомицина и переходе на альтернативный препарат (в зависимости от возбудителя и клинической ситуации).

Выводы

Ванкомицин – препарат с узким терапевтическим окном, эффективность и безопасность которого невозможно обеспечить без регулярного лабораторного контроля. Мониторинг концентрации – не дополнительная опция, а обязательная часть ведения пациента, получающего этот антибиотик по серьёзным показаниям.

Правильно выполненный и своевременно интерпретированный анализ позволяет удерживать препарат в терапевтическом диапазоне, предотвращать нефро- и ототоксичность и снижать риск формирования резистентности – то есть решать одновременно три клинические задачи. Промедление с мониторингом или игнорирование отклонений нередко приводит к тяжёлым осложнениям, устранение которых требует несравнимо больших усилий и ресурсов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России: национальные рекомендации. М.: МАКМАХ; 2012.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Ванкомицин. Государственный реестр лекарственных средств РФ.
3. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2020;77(11):835–864.
4. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011;52(3):e18–e55.
5. Ye ZK, Tang HL, Zhai SD. Benefits of therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review and meta-analysis. PLOS ONE. 2013;8(10):e77169.