Азатиоприн – иммуносупрессивный препарат из группы антиметаболитов, применяемый в медицине с 1960-х годов. Он широко используется для подавления патологической активности иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях, а также для профилактики отторжения трансплантата после пересадки органов. По химической структуре азатиоприн является пролекарством: сам по себе он биологически неактивен и приобретает терапевтический эффект только после метаболического превращения в организме.

После приёма внутрь азатиоприн быстро расщепляется до 6-меркаптопурина, который затем преобразуется в активные тиогуаниновые нуклеотиды (6-TGN). Именно эти метаболиты встраиваются в ДНК делящихся клеток и подавляют их пролиферацию – в первую очередь лимфоцитов, ответственных за иммунный ответ. Параллельно часть 6-меркаптопурина инактивируется ферментом тиопуринметилтрансферазой (ТПМТ) с образованием неактивного метилмеркаптопурина.

Активность фермента ТПМТ генетически детерминирована и существенно варьирует между людьми. У пациентов с низкой активностью ТПМТ активные метаболиты накапливаются в избытке, что резко повышает риск токсических эффектов – прежде всего тяжёлой миелосупрессии. У пациентов с высокой активностью ТПМТ препарат, напротив, слишком быстро инактивируется, и терапевтический эффект может оказаться недостаточным.

Анализ на азатиоприн – это определение концентрации активных метаболитов препарата (6-TGN) и/или уровня 6-метилмеркаптопурина (6-MMP) в эритроцитах крови. Исследование позволяет оценить, правильно ли подобрана доза, объяснить отсутствие терапевтического ответа или появление побочных эффектов, а также своевременно выявить токсическое накопление препарата.

Показания для анализа на азатиоприн

• контроль терапевтической концентрации азатиоприна у пациентов с ВЗК;
• мониторинг иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов;
• отсутствие ожидаемого клинического эффекта при соблюдении режима приёма препарата;
• развитие нежелательных явлений на фоне терапии: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксичность;
• подозрение на несоблюдение пациентом схемы лечения;
• лечение аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки, ревматоидного артрита, аутоиммунного гепатита, миастении гравис, дерматомиозита;
• перед началом терапии азатиоприном – определение активности ТПМТ для оценки индивидуального риска токсичности;
• коррекция дозы при сопутствующем приёме препаратов, взаимодействующих с азатиоприном (аллопуринол и др.).

Подготовка к исследованию

Кровь сдаётся в любое время суток вне зависимости от приёма пищи. Препарат в день анализа принимается в обычном режиме – отменять азатиоприн перед исследованием не нужно.

Нормы анализа на азатиоприн

Терапевтический диапазон концентрации активных метаболитов (6-TGN) в эритроцитах: 235-450 пмоль/8×10⁸ эритроцитов. Уровень 6-MMP в норме не превышает 5700 пмоль/8×10⁸ эритроцитов.

Что означают результаты?

Причины отклонения показателей от нормы (повышенные значения)

• передозировка азатиоприна или несоответствие дозы массе тела пациента;
• генетически низкая активность фермента ТПМТ (замедленная инактивация метаболитов);
• одновременный приём аллопуринола (блокирует альтернативный путь метаболизма и резко повышает концентрацию 6-TGN);
• почечная или печёночная недостаточность;
• лекарственные взаимодействия с месалазином и другими аминосалицилатами, ингибирующими ТПМТ.

- Причины отклонения показателей от нормы (сниженные значения)

• недостаточная доза препарата для данного пациента;
• генетически высокая активность ТПМТ (ускоренная инактивация активных метаболитов);
• нарушение всасывания препарата при патологии желудочно-кишечного тракта;
• несоблюдение режима приёма (пропуски доз);
• лекарственные взаимодействия, снижающие биодоступность азатиоприна.

Интерпретация исследования

Концентрация 6-TGN в диапазоне 235-450 пмоль/8×10⁸ эритроцитов соответствует терапевтическому окну: в этих пределах препарат с наибольшей вероятностью обеспечивает клинический эффект при приемлемом профиле безопасности.

Значения ниже 235 пмоль указывают на субтерапевтическую концентрацию. Если при этом пациент принимает препарат регулярно, вероятны две причины: либо доза недостаточна, либо у пациента высокая активность ТПМТ, при которой активные метаболиты ускоренно инактивируются. В обоих случаях клинический ответ будет неполным.

Превышение порога 450 пмоль сопряжено с нарастающим риском миелотоксичности – подавления костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Результат интерпретируется совместно с клинической картиной, общим анализом крови и биохимическими показателями функции печени.

Что может повлиять на результаты?

Повысить концентрацию 6-TGN:

1. Аллопуринол – наиболее значимое взаимодействие: блокирует фермент ксантиноксидазу, перенаправляя метаболизм в сторону накопления активных тиогуаниновых нуклеотидов; при совместном применении доза азатиоприна снижается на 75%.
2. Аминосалицилаты (месалазин, сульфасалазин) – ингибируют ТПМТ, замедляя инактивацию метаболитов.
3. Почечная и печёночная недостаточность – нарушают элиминацию метаболитов.

Снизить концентрацию 6-TGN:

1. Генетически высокая активность ТПМТ – активные метаболиты быстро превращаются в неактивный 6-MMP.
2. Нарушения всасывания в тонкой кишке – воспаление, резекция, синдром короткой кишки.
3. Одновременный приём антацидов, снижающих абсорбцию.

Что делать при отклонениях от нормы

При субтерапевтических значениях 6-TGN (менее 235 пмоль) в первую очередь исключают несоблюдение режима приёма. Если комплаентность подтверждена, целесообразно определить активность ТПМТ: пациентам с высокой активностью фермента может потребоваться увеличение дозы азатиоприна или переход на альтернативный иммуносупрессант – 6-меркаптопурин или метотрексат. Решение о коррекции дозы принимает лечащий врач – гастроэнтеролог, ревматолог или трансплантолог.

При токсическом накоплении (6-TGN выше 450 пмоль) необходима срочная оценка гематологических показателей. При выявлении лейкопении (лейкоциты ниже 3,0×10⁹/л) или тромбоцитопении дозу азатиоприна снижают или временно отменяют препарат.

Параллельно исследуется активность ТПМТ для понимания причины накопления. Если токсичность обусловлена взаимодействием с аллопуринолом, возможна схема с редуцированной дозой азатиоприна под тщательным лабораторным контролем.

Выводы

Мониторинг концентрации метаболитов азатиоприна – необходимый инструмент персонализированной иммуносупрессивной терапии. Стандартный подход «одна доза для всех» в случае азатиоприна не работает: генетические различия в активности ТПМТ, лекарственные взаимодействия и индивидуальные особенности метаболизма делают предсказуемость эффекта крайне низкой без лабораторного контроля.

Своевременное определение 6-TGN и 6-MMP позволяет удерживать терапию в терапевтическом окне – добиваться ремиссии заболевания и одновременно избегать опасных токсических эффектов. Для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, аутоиммунной патологией и трансплантированными органами этот анализ является важной частью долгосрочного ведения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Азатиоприн. Государственный реестр лекарственных средств. Мосхимфармпрепараты.
2. Cuffari C, Theoret Y, Latour S, Seidman G. A physician's guide to azathioprine metabolite testing. Inflamm Bowel Dis. 2005;11(10):942–951.
3. Seinen ML, Van Asseldonk DP, de Boer NK, et al. Therapeutic drug monitoring of thiopurine metabolites in adult thiopurine tolerant IBD patients on maintenance therapy. J Crohns Colitis. 2012;6(6):698–707.
4. Ooi CJ, Fock KM, Makharia GK, et al. Metabolite monitoring to guide thiopurine therapy in systemic autoimmune diseases. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):649–655.