Гипофосфатазия – редкое генетическое заболевание; обусловленное дефицитом тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ЩФ) в результате патогенных вариантов в гене ALPL. На сегодняшний день принято выделять пять основных форм заболевания в зависимости от возраста появления первых симптомов: перинатальная; инфантильная; детская; взрослая; а также одонтогипофосфатазия (изолированное поражение зубов). Болезнь характеризуется широкой вариабельностью тяжести проявлений и прогноза для пациента от легкого течения с незначительным поражением костей или исключительно зубочелюстной области до тяжелых форм с поражением нервной системы; легких; почек; инвалидизирующих ребенка; а также приводящих к смерти; в том числе внутриутробной. С учетом функций щелочной фосфатазы у пациентов могут наблюдаться мультисистемные нарушения; в первую очередь костные изменения (остеопороз; рахитические деформации; переломы); поражение легких (гипоплазия с дыхательной недостаточностью) и центральной нервной системы (судороги); гиперкальциемия с развитием нефрокальциноза.
Патогенные варианты в гене ALPL приводят к снижению активности тканенеспецифической ЩФ и внеклеточному накоплению ферментных субстратов: неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5’-фосфата; в результате чего нарушается минерализация костной ткани; обмен витамина В6 в ЦНС; что в последующем определяет клинику заболевания.
Основной лабораторный признак гипофосфатазии; позволяющий заподозрить заболевание – стойкое снижение активности ЩФ ниже нормы для данного возраста и пола. Также отмечается повышенное содержание фосфоэтаноламина в моче; при тяжелых формах заболевания - гиперкальциемия; гиперфосфатемия; снижения уровня паратгормона.
Диагноз гипофосфатазии должен быть заподозрен у любого пациента со сниженной активностью ЩФ; особенно в сочетании со скелетными проявлениями или неврологическими (судороги; краниосиностоз); почечными (гиперкальциемия; гиперкальциурия; нефрокальциноз); мышечными (гипотония; миалгии) или стоматологическими (раннее выпадение молочных зубов или нарушение роста зубов) патологиями. В зрелом возрасте могут наблюдаться стресс-переломы; мышечные боли; кальцификация связок и суставов. Молекулярно-генетическая диагностика проводится для окончательной верификации диагноза и включена в международные критерии диагностики гипофосфатазии 2024 г. для детей и для взрослых [1]. Частых патогенных вариантов в гене не описано; рекомендуется проведение полного анализа гена ALPL методом прямого диагностического секвенирования.
В настоящее время известно более 400 аберраций в гене ALPL (преимущественно миссенс-варианты); которые передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Помимо этого; гипофосфатазия характеризуется неполной пенетрантностью доминантных вариантов гена и значительной вариабельностью фенотипической экспрессии; в том числе у членов одной семьи. Более тяжелые формы заболевания связаны с более значительным снижением активности ЩФ и наличием гомозиготных или компаунд-гетерозиготных вариантов гена ALPL. При гетерозиготных патогенных вариантах симптомы гипофосфатазии обычно менее выраженные или отсутствуют. Однако клинические проявления заболевания могут быть и при наличии гетерозиготных патогенных вариантов. ЩФ экспрессируется на поверхности клеток как гомодимер; поэтому при снижении активности всего гомодимера некоторые гетерозиготные патогенные варианты могут приводить к доминантно-негативному эффекту. Вследствие этого наличие патогенных вариантов даже в одном аллеле может провоцировать развитие заболевания. Единственным эффективным методом лечения гипофосфатазии является ферментозаместительная терапия асфотазой альфа.
Популярные анализы
Онконавигатор
![Дополнительная<br/><span class="text-[#a5de00]">скидка 5%</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fkarta-LQ.webp&w=3840&q=75)
![<span class="text-[#ff4e96]">Подарочные сертификаты</span>](/_next/image?url=%2Fimage%2Fhero%2Fpodarok-LQ.webp&w=3840&q=75)
